Palabras clave: planificación del tamaño de la muestra, estudio clínico, ensayo clínico.

Palabras clave secundarias: tamaño de muestra, cálculo del tamaño de muestra

1. Introducción

Al planificar un ensayo clínico, la planificación del tamaño de la muestra juega un papel importante. Esto determina cuántos sujetos de prueba deben incluirse para demostrar un efecto relevante y, en última instancia, el éxito o el fracaso de un estudio. ¿Qué consideraciones juegan un papel aquí?

Para demostrar la eficacia de cualquier ensayo clínico, p.e. B. PMCF o en estudios de registro, las hipótesis se prueban en función de un criterio de valoración principal. Una hipótesis a probar (llamada hipótesis alternativa) puede, p. B. la superioridad de un producto sobre una terapia estándar. La confirmación o el rechazo de una hipótesis se evalúa en función de los datos recopilados y los resultados luego se transfieren a la población, es decir, a todo el grupo objetivo. Para que esto sea significativo, debe haber suficientes datos de observaciones del grupo objetivo. Si hay muy pocas observaciones, no se pueden demostrar los efectos reales del tratamiento y el estudio fracasa. Por otro lado, un tamaño de muestra grande conlleva costes elevados, es difícil de justificar éticamente, inmoviliza recursos y prolonga la duración del estudio.

La planificación del tamaño de la muestra se utiliza para determinar el número mínimo de pacientes o sujetos de prueba que se incluirán para demostrar un efecto real. Para ello son cruciales una serie de consideraciones preliminares.

2. Razones para la planificación del número de casos

El objetivo de todo ensayo clínico confirmatorio es probar estadísticamente una hipótesis. Si el tamaño de la muestra es demasiado pequeño, no se puede demostrar una diferencia real entre dos grupos de tratamiento. El resultado es una prueba estadística no significativa, aunque los efectos realmente existen.

Por otro lado, la recopilación de datos requiere mucho tiempo, los recursos humanos están inmovilizados y surgen costes por cada paciente adicional incluido. Si se recluta a demasiados pacientes, también se pueden detectar efectos incluso pequeños y médicamente irrelevantes.

La planificación del número de muestras para un ensayo clínico garantiza que:

1. Con la prueba estadística se detecta un efecto presente en el grupo objetivo, es decir, la prueba arroja un resultado significativo.
2. Si la prueba estadística no muestra un resultado significativo, un tamaño de muestra suficiente garantiza que no haya ningún efecto en el grupo objetivo (población) con un grado de certeza suficientemente alto.

La necesidad de planificar el tamaño de la muestra en la fase de planificación de los ensayos clínicos también es obligatoria por ley y es revisada por el comité de ética. Calcular el tamaño de la muestra es una parte esencial del plan de ensayo clínico y del plan de análisis estadístico.

Para los diseños de estudios prospectivos, la planificación del tamaño de la muestra antes del inicio del estudio es esencial, pero en los estudios piloto o retrospectivos también se debe considerar de antemano qué tan alto debe ser el tamaño mínimo de la muestra.

Aspectos de la planificación del número de casos

Médicos, investigadores, estadísticos y CRO trabajan en estrecha colaboración a la hora de planificar el número de casos. El punto de partida es siempre el criterio de valoración principal y la hipótesis del estudio clínico que se va a probar.

3. Selección de prueba estadística.

Por un lado, el tipo de pregunta es fundamental para seleccionar la prueba estadística adecuada. Dependiendo de si se debe demostrar la superioridad o la equivalencia de un tratamiento, se requieren diferentes procedimientos de prueba. El nivel de escala de la variable objetivo principal también juega un papel crucial. Se utilizan métodos diferentes para las características nominales (sí/no, éxito/no éxito) que para las características ordinales (por ejemplo, escala Likert) o continuas (por ejemplo, escala visual analógica (EVA), puntuaciones sumadas, etc.).

3.1 Tamaño del efecto

El tamaño del efecto indica la diferencia relevante a detectar. Dependiendo del método de prueba utilizado, se utilizan diferentes medidas. El tamaño del efecto más conocido para variables continuas es la d de Cohen, que indica la diferencia entre dos grupos independientes en relación con la varianza común.

Para criterios de valoración categóricos, se utiliza el tamaño del efecto W, que es la raíz de la diferencia relativa al cuadrado de proporciones.

Según Cohen (1988), se aplican las siguientes reglas generales:

Tamaño del efecto ≈ 0,2: efecto pequeño

Tamaño del efecto ≈ 0,5: efecto medio

Tamaño del efecto ≈ 0,8: efecto grande

Para determinar el tamaño del efecto se requiere información preliminar lo más precisa posible procedente de la literatura o de nuestros propios estudios piloto. También se tienen en cuenta las diferencias relevantes desde el punto de vista médico y práctico que puedan demostrarse. Una reducción media de la presión arterial de unos pocos mmHg, es decir, un tamaño del efecto muy pequeño, puede demostrarse estadísticamente con un tamaño de muestra suficientemente grande, pero es prácticamente irrelevante para pacientes y médicos.

3.2 Nivel de significancia de la prueba estadística

El nivel de significancia a debe determinarse previamente y anotarse en el protocolo del estudio y en el plan de análisis estadístico (PAE). El nivel de significancia indica la probabilidad de obtener un resultado de prueba estadísticamente significativo si realmente no hay ningún efecto en el grupo objetivo. Se distingue además si la prueba se realiza por uno o dos lados. Las pruebas unilaterales prueban hipótesis de superioridad. Son comunes las preguntas bilaterales que comparan la diferencia entre dos terapias. Se ha establecido como nivel de significancia el valor a = 5%; si la pregunta es unilateral, se suele utilizar a = 2,5%.

3.3 Poder o fuerza

La potencia del estudio también se determina en la fase de planificación. Esto se refiere a la probabilidad de que una prueba estadística demuestre la diferencia real, es decir, proporcione un valor p significativo. Por tanto, el poder de un estudio debería ser lo más alto posible. Aquí son habituales valores entre el 80% y el 90%. Cuanto mayor sea el poder de un estudio, mayor será el número de casos resultante.

4. Ejemplo de nuestra práctica de consultoría NOVUSTAT

Como parte de un ensayo clínico, la mejora en la calidad de vida, medida mediante la puntuación de la escala de "Funcionamiento físico" del cuestionario SF-36, debe demostrarse después de 3 meses de terapia. La escala va de 0 a 100 puntos. El instrumento de medición está bien documentado, validado y existen numerosas publicaciones sobre este instrumento de medición. De la tabla de valores estándar de la Encuesta Federal de Salud ^[1] se puede ver que las personas sanas en el rango de edad de 40 a 70 años tienen una puntuación media de 80 a 90 con una desviación estándar de alrededor de 20 puntos. Para la población de estudio, esta función física en el momento de la inclusión (antes de la terapia) será de 50 puntos (desviación estándar de 25 puntos), como lo han demostrado los resultados de un estudio piloto. Después de tres meses de terapia, el objetivo es lograr una mejora en el funcionamiento físico de 30 puntos, de modo que la capacidad funcional promedio después de la terapia corresponda a la de personas sanas de la misma edad. Se espera un valor bajo de 0,2 para la correlación entre la primera medición antes de la terapia y la segunda medición después de 3 meses de terapia (y confirmada con los datos del estudio piloto) debido al intervalo de tiempo.

Si ingresa estos valores en G*Power, un software para calcular el tamaño de la muestra, obtendrá el siguiente resultado:

Fig. 1 Cálculo del tamaño del efecto

Según la información y la información previa, se obtiene un tamaño del efecto de 0,949, es decir, alrededor de 1. Esta información ahora es necesaria para calcular el tamaño de muestra mínimo requerido para detectar un efecto de d = 0,949.

Para una característica distribuida normalmente, se puede utilizar una prueba t de dos colas para muestras pareadas para demostrarlo. Con un nivel de significancia del 5% y una potencia del 90%, se requieren al menos 14 observaciones para la detección (ver Figura 2).

Fig. 2 Cálculo del tamaño de muestra para una prueba t de dos colas con muestras pareadas.

Teniendo en cuenta una tasa de abandono del 10%, se debe reclutar al menos 1,1*14 = 15,4, es decir, 16 pacientes.

Como parte de un análisis de sensibilidad, comprobamos con qué sensibilidad reacciona el número de casos a las desviaciones de los supuestos. Por un lado, el tamaño del efecto se puede variar dentro de límites razonables y, por otro lado, el tamaño de la muestra también se puede realizar utilizando una alternativa no paramétrica. La reducción de la potencia da como resultado una reducción en el número de casos requeridos.

En la Figura 3 se puede ver un análisis de sensibilidad gráfico.

Fig. 3 Análisis de sensibilidad: número de casos en función del tamaño del efecto y potencia del estudio

5. Fuentes/literatura

• Planificación del número de casos en ensayos clínicos.
• Chow S, Shao J, Wang H. 2008. Cálculos del tamaño de la muestra en investigación clínica. 2da edición. Serie de bioestadística de Chapman & Hall/CRC.
• Bock J., Determinación del tamaño de muestras para experimentos biológicos y ensayos clínicos controlados. Oldenburgo 1998

6. Qué podemos hacer por usted

Antes del inicio de un ensayo clínico, la planificación del tamaño de la muestra es una parte importante de la preparación. El cálculo del número de muestra garantiza que se pueda demostrar el efecto real. La planificación profesional del tamaño de la muestra garantiza que el tamaño de la muestra sea lo más pequeño posible. La planificación del tamaño de la muestra se adapta a la prueba respectiva, teniendo en cuenta el diseño del estudio, la variable objetivo principal, la hipótesis a probar y la seguridad requerida.  

Es por eso que nuestra planificación del estudio incluye básicamente y siempre la planificación del número de casos como primer paso. Todo el concepto de estudio se basa en esto. Y, por lo tanto, una planificación adicional (por ejemplo, ¿cuántos centros de pruebas se necesitan? ¿Cuánto tiempo necesito para reclutar?, etc.) puede basarse en esto.

En este punto queremos agradecer a nuestro socio Novustat por el artículo invitado, ya que creemos que este tema en particular a menudo se subestima.

Sobre el autor: "El Dr. Robert Grünwald trabaja desde hace 6 años como autónomo en la consultora estadística Novustat y su equipo asesora principalmente a clientes del sector farmacéutico, de la tecnología médica y de la industria en todas las cuestiones relacionadas con las evaluaciones estadísticas."

Consultoría estadística Novustat

8. perspectiva

En una de las próximas publicaciones del blog retomaremos el tema de los "tipos de estudios" y analizaremos más de cerca el estudio de aprobación según el artículo 62 del MDR.

9. Cómo podemos ayudarte

En medXteam aclaramos si y en caso afirmativo, qué ensayo clínico debe realizarse, en qué condiciones y según qué requisitos durante la fase previa al estudio: en 3 pasos determinamos la estrategia correcta y rentable en relación con el ensayo clínico requerido. en su caso Recopilación de datos.

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[1] https://www.thieme.de/statics/documents/thieme/final/de/documents/zw_das-gesundheitswesen/gesu-suppl_klein.pdf