Une différence non significative dans un essai clinique signifie que la différence observée entre deux groupes n’est pas suffisamment grande pour être statistiquement sûr qu’elle n’est pas due au hasard. En règle générale, une valeur p supérieure à 0,05 est considérée comme non significative. La valeur p indique la probabilité que les données observées ou quelque chose de plus extrême se produisent compte tenu de l'hypothèse nulle. Le niveau de signification (généralement 0,05) est le seuil auquel la valeur p est considérée comme suffisamment petite pour rejeter l'hypothèse nulle.

Exemple:

Une étude clinique compare un nouvel implant avec un implant existant et trouve une valeur p de 0,08. Cela signifie que la probabilité que la différence observée soit due au hasard est supérieure à 5 %. Étant donné que la valeur p est supérieure au niveau de signification établi de 0,05, la différence est considérée comme non significative.

3. Pourquoi cela n’équivaut-il pas à une équivalence ?

Contrairement aux tests de différence statistiquement significative, les tests d'équivalence visent à montrer que les différences entre deux traitements ou produits sont si faibles qu'elles se situent dans une plage cliniquement acceptable. Ceci est réalisé grâce à des conceptions d’études spécifiques telles que des études d’équivalence ou de non-infériorité.

Etudes d'équivalence :

Ces études fixent deux limites prédéfinies (limites d'équivalence) à l'intérieur desquelles doivent se situer les différences entre traitements pour être considérées comme équivalentes. L’objectif est de montrer que l’efficacité ou la sécurité du nouveau produit ne diffère pas significativement de celle du produit établi.

Etudes de non-infériorité :

Ces études vérifient si le nouveau produit n'est pas pire que le produit existant en fixant uniquement une limite inférieure que le nouveau produit ne peut pas dépasser.

4. Différences de méthodologie

4.1 Hypothèse nulle

Lors du test de différences statistiquement significatives, l’hypothèse nulle est généralement qu’il n’y a pas de différence. Toutefois, dans les études d’équivalence, l’hypothèse nulle est que les traitements ne sont pas équivalents. L'étude doit fournir suffisamment de preuves pour réfuter cette hypothèse nulle.

Les tests de signification statistique jouent un rôle central dans les deux types d’études, mais les objectifs et l’interprétation des résultats diffèrent. Dans les tests classiques de signification statistique, on recherche la preuve qu'une différence observée n'est pas le fruit du hasard. L'hypothèse nulle est rejetée si une différence statistiquement significative est trouvée (valeur p < α).

Cependant, dans les études d’équivalence, l’hypothèse nulle est que les traitements ne sont pas équivalents (qu’il existe une différence significative). Pour réfuter cette hypothèse nulle, l’étude doit montrer que les différences entre traitements sont suffisamment faibles pour s’inscrire dans une plage d’équivalence prédéfinie. La signification statistique est également testée ici, mais un intervalle de confiance différent est utilisé. Les résultats doivent montrer que l'intervalle de confiance de la différence se situe entièrement dans la région d'équivalence pour obtenir une signification statistique en termes d'équivalence.

Ainsi, dans les deux cas, la signification statistique est utilisée, mais avec des objectifs et des interprétations différents.

4.2 Intervalles de confiance

Alors que lors du test de différences significatives, des intervalles de confiance sont utilisés pour montrer l'incertitude de l'estimation, dans les études d'équivalence, des intervalles de confiance sont utilisés pour vérifier s'ils se situent dans les limites d'équivalence établies. Si l’ensemble de l’intervalle de confiance se situe dans ces limites, on peut supposer une équivalence.

Ces différences méthodologiques montrent clairement que la simple absence de différence statistiquement significative ne suffit pas à démontrer l’équivalence. Il existe d'autres facteurs qui doivent être pris en compte pour garantir une interprétation correcte des résultats de l'étude.

4.3 Manque de puissance de l'étude

Une étude avec un petit échantillon ou une puissance insuffisante peut passer à côté de véritables différences. L’absence de différence significative peut donc simplement être due au fait que l’étude n’est pas suffisamment puissante pour détecter cette différence. C’est là que la planification de la taille de l’échantillon entre en jeu : une planification minutieuse de la taille de l’échantillon est cruciale pour garantir la puissance de l’étude. La puissance d’une étude décrit la probabilité qu’elle détecte un effet réel s’il existe réellement. Sans une planification appropriée de la taille de l’échantillon, il existe un risque qu’une étude ne soit pas en mesure de détecter des différences significatives, même si elles existent, en raison d’un trop petit nombre de participants.

4.4 Intervalles de confiance et incertitude de l'estimation

Une différence non significative peut être associée à des intervalles de confiance larges, qui peuvent indiquer à la fois des différences cliniquement importantes et une absence de différence. Cela montre l’incertitude de l’estimation et ne suggère pas d’équivalence.

4.5 Fausse hypothèse nulle

L’hypothèse nulle de la plupart des études est qu’il n’y a pas de différence. Le fait de ne pas rejeter cette hypothèse nulle ne signifie pas qu’il a été prouvé qu’il n’y a pas de différence, mais simplement qu’il n’y a pas suffisamment de preuves pour affirmer le contraire.

5. Exemples de problèmes dans les essais cliniques de dispositifs médicaux

5.1 Comparaison de deux implants

Dans une étude évaluant un nouvel implant de hanche par rapport à un produit établi, une valeur p de 0,06 a été trouvée. Bien que la différence ne soit pas statistiquement significative, le nouvel implant pourrait néanmoins être moins efficace ou moins sûr. Un intervalle de confiance large peut aller d’une grande supériorité à une infériorité significative.

5.2 Évaluation d'un nouvel appareil de diagnostic

Un nouveau dispositif de diagnostic est testé par rapport à un dispositif standard et les résultats montrent une valeur p de 0,09. Cela ne signifie pas que les deux appareils sont également performants, mais simplement que l'étude n'a pas trouvé suffisamment de preuves pour déterminer une différence. L’étude n’est peut-être pas suffisamment vaste pour détecter des différences petites mais cliniquement pertinentes.

6. Comment vérifier l’équivalence ?

6.1 Études d'équivalence et de non-infériorité

Pour tester l'équivalence, des modèles d'étude spécifiques tels que des études d'équivalence ou de non-infériorité doivent être utilisés. Ces études reposent sur des hypothèses spécifiques et des méthodes statistiques pour montrer que les différences entre les traitements se situent dans une limite de tolérance prédéfinie.

Exemple:

Une étude d'équivalence pourrait définir que le nouvel implant est cliniquement équivalent si la différence de fonctionnalité se situe dans une fourchette de ± 2 % par rapport à l'implant standard.

6.2 Intervalles de confiance et limites d'équivalence

Au lieu de simplement examiner les valeurs p, il convient également de prendre en compte les intervalles de confiance. Si l’ensemble de l’intervalle de confiance se situe dans les limites d’équivalence prédéfinies, l’équivalence peut être supposée.

7. Des mesures pratiques pour éviter les malentendus

Conception d’étude claire :

L'étude doit clairement définir si elle vise à trouver des différences (étude de supériorité) ou à prouver une équivalence ou une non-infériorité. Cela influence le choix des méthodes statistiques et l'interprétation des résultats.

Taille d’échantillon adéquate :

Une taille d’échantillon suffisante est cruciale pour garantir la puissance de l’étude. Cela permet de détecter de réelles différences et d’éviter les faux négatifs.

Limites d'équivalence prédéfinies :

Avant de commencer l’étude, des limites d’équivalence claires doivent être établies sur la base de considérations cliniques. Cela permet de mieux évaluer la pertinence clinique des résultats.

8. Conclusion

L’absence de différence statistiquement significative dans les essais cliniques ne signifie pas automatiquement que les dispositifs médicaux testés sont équivalents. Des plans d’étude et des méthodes statistiques spécifiques sont nécessaires pour démontrer l’équivalence. Une planification et une interprétation minutieuses des résultats de l’étude sont essentielles pour évaluer la véritable efficacité et la sécurité des dispositifs médicaux. C’est la seule façon de garantir que les nouveaux produits répondent aux normes élevées de la pratique clinique et offrent de réels avantages aux patients.

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