Mots clés : planification de la taille de l'échantillon, étude clinique, essai clinique

Mots-clés secondaires : taille de l'échantillon, calcul de la taille de l'échantillon

1. Introduction

Lors de la planification d’un essai clinique, la planification de la taille de l’échantillon joue un rôle important. Cela détermine combien de sujets de test doivent être inclus afin de démontrer un effet pertinent - et donc finalement le succès ou l'échec d'une étude. Quelles considérations jouent un rôle ici ?

Démontrer l'efficacité de tout essai clinique, par ex. B. PMCF ou dans les études d'enregistrement, les hypothèses sont testées sur la base d'un critère d'évaluation principal. Une hypothèse à prouver (appelée hypothèse alternative) peut par ex. B. la supériorité d'un produit sur une thérapie standard. La confirmation ou le rejet d'une hypothèse est évalué sur la base des données collectées et les résultats sont ensuite transférés à la population, c'est-à-dire à l'ensemble du groupe cible. Pour que cela soit significatif, il doit y avoir suffisamment de données provenant des observations du groupe cible. S’il y a trop peu d’observations, les effets réels du traitement ne peuvent être démontrés et l’étude échoue. D’un autre côté, un échantillon de grande taille entraîne des coûts élevés, est difficile à justifier d’un point de vue éthique, mobilise des ressources et prolonge la durée de l’étude.

La planification de la taille de l'échantillon est utilisée pour déterminer le nombre minimum de patients ou de sujets de test à inclure afin de prouver un effet réel. Un certain nombre de considérations préliminaires sont cruciales à cet égard.

2. Raisons de la planification du numéro de dossier

Le but de tout essai clinique de confirmation est de prouver statistiquement une hypothèse. Si la taille de l’échantillon est trop petite, une différence réelle entre deux groupes de traitement ne peut être démontrée. Le résultat est un test statistique non significatif, même si des effets existent réellement.

D’un autre côté, la collecte de données nécessite beaucoup de temps, les ressources humaines sont mobilisées et des coûts augmentent pour chaque patient supplémentaire inclus. Si un trop grand nombre de patients sont recrutés, cela conduit également à la détection d'effets minimes et sans importance médicale.

La planification du nombre d’échantillons pour un essai clinique garantit que :

1. Un effet présent dans le groupe cible est détecté avec le test statistique, c'est-à-dire que le test délivre un résultat significatif
2. Si le test statistique ne montre pas de résultat significatif, une taille d’échantillon suffisante garantit avec un degré de certitude suffisamment élevé qu’il n’y a aucun effet sur le groupe cible (population).

La nécessité de planifier la taille des échantillons lors de la phase de planification des essais cliniques est également requise par la loi et est examinée par le comité d'éthique. Le calcul de la taille de l'échantillon est une partie essentielle du plan d'essai clinique et du plan d'analyse statistique.

Pour les conceptions d'études prospectives, la planification de la taille de l'échantillon avant le début de l'étude est essentielle, mais dans les études pilotes ou les études rétrospectives, il convient également de considérer à l'avance la taille minimale de l'échantillon.

Aspects de la planification de la charge de travail

Les médecins, les enquêteurs, les statisticiens et les CRO travaillent en étroite collaboration pour planifier le nombre de cas. Le point de départ est toujours le critère d’évaluation principal et l’hypothèse de l’étude clinique à tester.

3. Sélection du test statistique

D'une part, le type de question est essentiel pour sélectionner le test statistique approprié. Selon que la supériorité ou l'équivalence d'un traitement doit être démontrée, différentes procédures de test sont nécessaires. Le niveau d’échelle de la variable cible principale joue également un rôle crucial. Différentes méthodes sont utilisées pour les caractéristiques nominales (oui/non, réussite/non réussite) que pour les caractéristiques ordinales (par exemple échelle de Likert) ou continues (par exemple échelle visuelle analogique (EVA), somme des scores, etc.).

3.1 Taille de l'effet

La taille de l'effet indique la différence pertinente à détecter. Selon la méthode de test utilisée, différentes mesures sont utilisées. La taille d'effet la plus connue pour les variables continues est le d de Cohen, qui indique la différence entre deux groupes indépendants par rapport à la variance commune.

Pour les paramètres catégoriels, la taille de l’effet W est utilisée, qui est la racine de la différence relative au carré des proportions.

Selon Cohen (1988), les règles générales suivantes s’appliquent :

Taille de l'effet ≈ 0,2 : faible effet

Taille de l'effet ≈ 0,5 : effet moyen

Taille de l'effet ≈ 0,8 : effet important

Pour déterminer l’ampleur de l’effet, des informations préliminaires aussi précises que possible provenant de la littérature ou de nos propres études pilotes sont nécessaires. La différence médicalement et pratiquement pertinente qui peut être prouvée est également prise en compte. Une réduction moyenne de la pression artérielle de quelques mmHg, c'est-à-dire une très petite ampleur d'effet, peut être prouvée statistiquement avec un échantillon suffisamment grand, mais n'est pratiquement pas pertinente pour les patients et les médecins.

3.2 Niveau de signification du test statistique

Le niveau de signification a doit être déterminé au préalable et consigné dans le protocole d'étude et le plan d'analyse statistique (SAP). Le niveau de signification indique la probabilité d’obtenir un résultat de test statistiquement significatif s’il n’y a effectivement aucun effet sur le groupe cible. Une autre distinction est faite selon que le test est effectué sur un ou deux côtés. Les tests unilatéraux testent les hypothèses de supériorité. Les questions bilatérales comparant la différence entre deux thérapies sont courantes. La valeur a = 5 % a été établie comme seuil de signification ; si la question est unilatérale, a = 2,5 % est souvent utilisé.

3.3 Pouvoir ou puissance

La puissance de l’étude est également déterminée dès la phase de planification. Il s'agit de la probabilité qu'un test statistique prouve la différence réelle, c'est-à-dire fournisse une valeur p significative. La puissance d’une étude doit donc être la plus élevée possible. Des valeurs comprises entre 80 % et 90 % sont ici courantes. Plus la puissance d’une étude est élevée, plus le nombre de cas qui en résulte est élevé.

4. Exemple de notre cabinet de conseil NOVUSTAT

Dans le cadre d'un essai clinique, l'amélioration de la qualité de vie, mesurée par le score de l'échelle « Fonctionnement Physique » du questionnaire SF-36, devrait être démontrée après 3 mois de thérapie. L'échelle va de 0 à 100 points. L'instrument de mesure est bien documenté, validé et il existe de nombreuses publications avec cet instrument de mesure. Le tableau des valeurs standard de l'Enquête fédérale sur la santé ^[1] montre que les personnes en bonne santé âgées de 40 à 70 ans ont un score moyen de 80 à 90 avec un écart type d'environ 20 points. Pour la population étudiée, cette fonction physique à l'inclusion (avant le traitement) sera de 50 points (écart type de 25 points), comme l'ont montré les résultats d'une étude pilote. Après trois mois de thérapie, l'objectif est d'obtenir une amélioration du fonctionnement physique de 30 points, afin que la capacité fonctionnelle moyenne après la thérapie corresponde à celle des personnes en bonne santé du même âge. Une faible valeur de 0,2 est attendue pour la corrélation entre la première mesure avant le traitement et la deuxième mesure après 3 mois de traitement (et confirmée par les données de l'étude pilote) en raison de l'intervalle de temps.

Si vous saisissez ces valeurs dans G*Power, un logiciel de calcul de la taille de l'échantillon, vous obtenez le résultat suivant :

Fig. 1 Calcul de la taille de l'effet

Sur la base des informations et des informations préalables, vous obtenez une taille d'effet de 0,949, soit environ 1. Ces informations sont désormais nécessaires pour calculer la taille d'échantillon minimale requise pour détecter un effet de d = 0,949.

Pour une caractéristique normalement distribuée, un test t bilatéral pour échantillons appariés peut être utilisé pour le démontrer. Avec un niveau de signification de 5 % et une puissance de 90 %, au moins 14 observations sont nécessaires pour la détection (voir Figure 2).

Fig. 2 Calcul de la taille de l'échantillon pour un test t bilatéral avec des échantillons appariés.

Compte tenu d'un taux d'abandon de 10 %, au moins 1,1*14 = 15,4, soit 16 patients, doivent être recrutés.

Dans le cadre d’une analyse de sensibilité, nous vérifions avec quelle sensibilité le nombre de cas réagit aux écarts par rapport aux hypothèses. D'une part, la taille de l'effet peut varier dans des limites raisonnables et, d'autre part, la taille de l'échantillon peut également être déterminée à l'aide d'une alternative non paramétrique. La réduction de la puissance entraîne une réduction du nombre de cas nécessaires.

Une analyse de sensibilité graphique est visible à la figure 3.

Fig. 3 Analyse de sensibilité : nombre de cas en fonction de la taille de l'effet et de la puissance de l'étude

5. Sources/littérature

• Planification du nombre de cas dans les essais cliniques
• Chow S, Shao J, Wang H. 2008. Calculs de la taille de l'échantillon en recherche clinique. 2e éd. Série de biostatistiques Chapman & Hall/CRC.
• Bock J., Détermination de la taille des échantillons pour les expériences biologiques et les essais cliniques contrôlés. Oldenbourg 1998

6. Ce que nous pouvons faire pour vous

Avant le début d’un essai clinique, la planification de la taille de l’échantillon constitue une partie importante de la préparation. Le calcul du nombre d'échantillons garantit que l'effet réel peut être prouvé. La planification professionnelle de la taille de l’échantillon garantit que la taille de l’échantillon reste aussi petite que possible. La planification de la taille de l'échantillon est adaptée au test concerné, en tenant compte de la conception de l'étude, de la variable cible principale, de l'hypothèse à prouver et de la sécurité requise.  

C'est pourquoi la planification de notre étude inclut essentiellement et toujours la planification du numéro de cas comme première étape. Tout le concept de l’étude est basé sur cela. Et ainsi, une planification plus approfondie (par exemple, combien de centres de test sont nécessaires ? Combien de temps dois-je recruter ? etc.) peut s'appuyer sur cela.

Nous souhaitons à ce stade remercier notre partenaire Novustat pour l'article invité, car nous pensons que ce sujet en particulier est souvent sous-estimé.

À propos de l'auteur : "Le Dr Robert Grünwald est indépendant depuis 6 ans au sein du cabinet de conseil statistique Novustat et son équipe conseille principalement les clients des secteurs pharmaceutique, médical et industriel sur toutes les questions liées aux évaluations statistiques."

Conseil en statistiques Novustat

8. Perspectives

Dans l'un des prochains articles du blog, nous reprendrons le sujet des « types d'études » et examinerons de plus près l'étude d'approbation selon l'article 62 du MDR.

9. Comment nous pouvons vous aider

Chez medXteam, nous clarifions si et si oui quel essai clinique doit être réalisé dans quelles conditions et selon quelles exigences pendant la phase préalable à l'étude : En 3 étapes, nous déterminons la stratégie correcte et rentable par rapport à l'essai clinique requis. dans votre cas Collecte de données.

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[1] https://www.thieme.de/statics/documents/thieme/final/de/documents/zw_das-gesundheitswesen/gesu-suppl_klein.pdf