El tema de los “datos del mundo real” y la “evidencia del mundo real” ahora también está ganando impulso para los dispositivos médicos gracias a las aplicaciones de salud digital (DiGA). ¿De qué se trata esto? ¿Y hasta qué punto se puede trasladar este tema a la recopilación de datos para dispositivos médicos? ¿Cuándo tiene sentido?

Regulaciones subyacentes

Ley de atención digital (DVG)
Ordenanza sobre aplicaciones de salud digital (DiGAV)
Guía DiGA
Reglamento de la UE 2017/745 (MDR)
ISO 14155

1. ¿Qué son los datos del mundo real (RWD) y la evidencia del mundo real (RWE)?

" Los datos del mundo real se refieren a datos sobre el uso o los posibles beneficios o riesgos de un medicamento obtenidos de fuentes distintas a los ensayos clínicos tradicionales ". Esta definición proviene de Jacqueline Corrigan-Curay, JD, MD, directora de la Oficina de Centros de Políticas Médicas de la FDA. . Esto demuestra que este tema ya ha llegado a la industria farmacéutica y ya se utiliza, especialmente en EE.UU.

Entonces, ¿qué son los “datos del mundo real”? Esto se refiere a la recopilación de datos que se relacionan con la rutina clínica real. La evidencia proporcionada por estos datos de la práctica clínica habitual se denomina "evidencia del mundo real".

2. Datos del mundo real: recopilación y uso

2.1 Datos del mundo real sobre productos farmacéuticos

Los datos del mundo real generalmente se recopilan como parte de estudios observacionales. Estos están regulados para productos farmacéuticos. Por ejemplo, BfArM publicó lo siguiente en diciembre de 2019

“Recomendaciones conjuntas del Instituto Federal de Medicamentos y Productos Sanitarios y del Instituto Paul Ehrlich sobre las observaciones de aplicación de conformidad con el artículo 67, apartado 6 de la Ley de Medicamentos y sobre la notificación de pruebas de seguridad no intervencionistas de conformidad con el artículo 63f de la Ley de Medicamentos "

publicado.

Actualmente no existen regulaciones de este tipo para los dispositivos médicos.

2.2 Datos de la práctica clínica habitual para dispositivos médicos

Para los DiGA, se requiere un concepto de evaluación antes del estudio DiGA o la solicitud de inclusión en el directorio DiGA. Esto debería incluir una “ sistemática de datos además de una búsqueda y evaluación sistemática de la literatura, así como la inclusión de nuestros propios datos evaluados sistemáticamente que se obtuvieron utilizando el DiGA ”.

Por lo tanto, estos son datos del uso clínico habitual de DiGA.

Roche Diabetes también comenta sobre este tema:

„Evaluación de los beneficios de las aplicaciones de salud digital utilizando datos del mundo real: Al evaluar los beneficios de las aplicaciones de salud digital, se debe tener en cuenta que en el área de los procedimientos de aprobación farmacológica cada vez gana más terreno la perspectiva de que los estudios aleatorizados y controlados representan un reflejo incompleto de la realidad del cuidado. Los estudios controlados y aleatorios son adecuados para establecer una causalidad válida entre una intervención y su efecto. Los datos del mundo real (RWD) se consideran una fuente potencial para obtener información sobre cómo los dispositivos médicos certificados y los medicamentos aprobados impactan los resultados de los pacientes en la atención del mundo real. Por lo tanto, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) está debatiendo intensamente cómo se puede integrar el RWD en el futuro para resolver problemas complejos. ...“

(Fuente: Portal de políticas sobre diabetes de Roche , consultado el 30 de marzo de 2021)

La creciente digitalización del sistema sanitario y la consiguiente creciente disponibilidad de conjuntos de datos digitales forman la base para un uso más intensivo de RWD y RWE en el futuro. Estos desarrollos abren oportunidades potenciales para nuevos actores en el sistema: se necesitan plataformas para el intercambio de datos entre proveedores de servicios e instituciones para generar y procesar datos RWE (Meinert et al., 2018).

Pero no es sólo el DVG el que requiere dichos datos, el MDR también requiere un seguimiento clínico (Post-Market Clinical Follow-up, PMCF). Su objetivo es recopilar continuamente datos clínicos sobre el dispositivo médico, con el objetivo principal de comprobar si su uso en la atención normal o de rutina es eficaz para un paciente o usuario específico. Por lo tanto, estos datos deben reflejar bien la vida cotidiana y los cuidados habituales.

En el Anexo IXV del MDR, la primera frase de la Parte B establece:
“ El seguimiento clínico poscomercialización se entenderá como un proceso continuo para actualizar la evaluación clínica de conformidad con el artículo 61 y la Parte A de este Anexo y se reflejará en el plan de vigilancia del fabricante antes de su comercialización. Durante el seguimiento clínico posterior a la comercialización, el fabricante recopila y evalúa de manera proactiva los datos clínicos resultantes del uso en humanos de un producto con la marca CE comercializado o puesto en servicio de acuerdo con el procedimiento de evaluación de la conformidad pertinente para su uso previsto. Propósito Organismo para confirmar la seguridad y el rendimiento durante la vida útil esperada del producto, para garantizar la aceptabilidad continua de los riesgos identificados y para identificar los riesgos emergentes sobre la base de la evidencia relevante .

Dado que las condiciones en la práctica clínica habitual suelen ser diferentes de las de un ensayo clínico controlado y aleatorizado, que se lleva a cabo dentro de un marco definido, los ensayos clínicos controlados y aleatorizados (ensayos controlados aleatorizados, RCT) sólo son parcialmente adecuados como estudios PMCF. Sus resultados sólo pueden aplicarse de forma limitada a aplicaciones rutinarias reales. Además, no necesariamente se pueden identificar nuevos riesgos y oportunidades, así como el uso no autorizado.

2.3 ¿Regulación de dispositivos médicos?

Pero, ¿cómo se pueden clasificar esos estudios desde una perspectiva regulatoria en relación con los dispositivos médicos? Aquí deberíamos hacer primero una incursión en la medicina basada en la evidencia.

Figura 1: Jerarquía de evidencia según medicina basada en evidencia (MBE), fuente: DiGA Vademecum)

En primer lugar, se hace una distinción entre estudios intervencionistas y no intervencionistas, los llamados estudios observacionales. En los estudios de intervención, si el uso del dispositivo médico se planifica y realiza en una población específica y se especifican todas las condiciones para ello, se habla de estudio de intervención. Los resultados aquí siempre se remontan a la intervención. Por tanto, los estudios de intervención son a menudo comparativos y siempre prospectivos. Los estudios de intervención incluyen el muy citado, muy demandado y probablemente muy temido ensayo controlado aleatorio (ECA), el “estándar de oro” en la medicina basada en evidencia.

En los estudios observacionales no se realiza ninguna intervención planificada, por eso también se les llama estudios no intervencionistas. Aquí se observa la aplicación y el curso posterior del paciente y se extraen las conclusiones correspondientes.

En los estudios observacionales no se realiza ninguna intervención de acuerdo con un plan de pruebas clínicas; el tratamiento se realiza exclusivamente según la práctica terapéutica. Los estudios observacionales también pueden realizarse tanto de forma comparativa como no comparativa; También pueden basarse en datos retrospectivos. Los tipos no intervencionistas con grupo control más conocidos incluyen el estudio de cohortes y el estudio de casos y controles. Pero los registros también recopilan datos de la práctica clínica habitual y luego se evalúan retrospectivamente.

Dado que los resultados de los estudios observacionales pueden verse influenciados por una serie de sesgos y factores de confusión, su validez interna es menor que la de los estudios de intervención. En cualquier caso, a la hora de responder a la pregunta sobre el efecto clínico de una intervención concreta, su evidencia es generalmente inferior a la de un estudio de intervención, ya que éste es precisamente el que valora la validez interna. (Yunque, 2020)

Las correlaciones se pueden determinar mediante observación; Sin embargo, no se puede probar una conexión causal. Sin embargo, en comparación con los estudios de intervención, los estudios observacionales generalmente pueden realizarse de manera más rápida y rentable y tienen una validez externa mayor que los estudios de intervención. Sin un marco definido para la aplicación a evaluar, el estudio observacional tiene una validez interna más baja (y por lo tanto una menor importancia con respecto a la efectividad), pero por lo tanto puede proporcionar una mejor visión de la efectividad en el contexto de las circunstancias reales de la práctica clínica diaria. .

Los datos recopilados de esta manera son "datos del mundo real" (RWD). La evidencia obtenida a partir de ellos se denomina "evidencia del mundo real" (RWE).

Desde una perspectiva regulatoria, el dispositivo médico sólo puede utilizarse en la práctica clínica habitual si cuenta con el marcado CE. El estudio observacional no se basa en un plan de pruebas clínicas, sino más bien en un plan de observación. Por lo tanto, el artículo 74 del MDR no se aplica (el artículo 74 es la base para los ensayos clínicos posteriores a la comercialización, para los cuales aún deben elaborarse los documentos requeridos en el Anexo XV, Capítulo II, por ejemplo, el plan de ensayo).

Hasta ahora, los estudios observacionales estaban regulados por el artículo 23b MPG (excepciones a los ensayos clínicos) y el asesoramiento profesional según el artículo 15 del Código Profesional de Médicos (BO). Este párrafo ya no es aplicable con el MDR. En el artículo 82 (2), el MDR se refiere a la opción de los estados miembros de regular otros ensayos clínicos a nivel local. La Ley alemana de adaptación a la UE de dispositivos médicos (MPEUAnpG) hace esto al definir "otros ensayos clínicos que ya llevan la marca CE" en la Sección 47. Allí también se establece claramente que no es necesario un informe a la autoridad federal ni un voto de aprobación del comité de ética si el estudio de observación cumple los dos criterios siguientes:

• Los participantes no están expuestos a ningún estrés/terapia adicional (al tratamiento terapéutico de rutina).
• el dispositivo médico se utiliza dentro del alcance de su finalidad prevista.

Lo que queda es el asesoramiento profesional según el artículo 15 BO del médico que realiza el estudio de observación con el producto con marcado CE de acuerdo con el plan de observación.

3. Qué podemos hacer por usted

Dado que dicha recopilación de datos por parte de RWD ya no está regulada a partir del 26 de mayo de 2021 y no está bajo el paraguas del MDR, ofrece otra opción para la recopilación de datos para, a su vez, respaldar el P(ost) M(mercado) C. (clínicos) F (seguimiento) requisitos del MDR.

No solo ayudamos a los fabricantes a encontrar el método de encuesta adecuado, sino que también podemos ayudarlos con todos los aspectos de la realización de un estudio observacional RWD.

4. Cómo podemos ayudarte

En medXteam aclaramos si y en caso afirmativo, qué ensayo clínico debe realizarse, en qué condiciones y según qué requisitos durante la fase previa al estudio: en 3 pasos determinamos la estrategia correcta y rentable en relación con el ensayo clínico requerido. en su caso Recopilación de datos.

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Fuentes literarias

Anvil (2020) Tipos de estudios de investigación médica. URL: https://www.amboss.com/de/wissen/ Tipos de estudios de investigación médica (consultado el 30 de marzo de 2021)

Meinert E, Alturkistani A, Brindley D, Knight P, Wells G, Pennington N. El imperativo tecnológico para la atención médica basada en valores. Revista británica de medicina hospitalaria. 2018;79(6):328-32

Palabras clave: planificación del tamaño de la muestra, estudio clínico, ensayo clínico.

Palabras clave secundarias: tamaño de muestra, cálculo del tamaño de muestra

1. Introducción

Al planificar un ensayo clínico, la planificación del tamaño de la muestra juega un papel importante. Esto determina cuántos sujetos de prueba deben incluirse para demostrar un efecto relevante y, en última instancia, el éxito o el fracaso de un estudio. ¿Qué consideraciones juegan un papel aquí?

Para demostrar la eficacia de cualquier ensayo clínico, p.e. B. PMCF o en estudios de registro, las hipótesis se prueban en función de un criterio de valoración principal. Una hipótesis a probar (llamada hipótesis alternativa) puede, p. B. la superioridad de un producto sobre una terapia estándar. La confirmación o el rechazo de una hipótesis se evalúa en función de los datos recopilados y los resultados luego se transfieren a la población, es decir, a todo el grupo objetivo. Para que esto sea significativo, debe haber suficientes datos de observaciones del grupo objetivo. Si hay muy pocas observaciones, no se pueden demostrar los efectos reales del tratamiento y el estudio fracasa. Por otro lado, un tamaño de muestra grande conlleva costes elevados, es difícil de justificar éticamente, inmoviliza recursos y prolonga la duración del estudio.

La planificación del tamaño de la muestra se utiliza para determinar el número mínimo de pacientes o sujetos de prueba que se incluirán para demostrar un efecto real. Para ello son cruciales una serie de consideraciones preliminares.

2. Razones para la planificación del número de casos

El objetivo de todo ensayo clínico confirmatorio es probar estadísticamente una hipótesis. Si el tamaño de la muestra es demasiado pequeño, no se puede demostrar una diferencia real entre dos grupos de tratamiento. El resultado es una prueba estadística no significativa, aunque los efectos realmente existen.

Por otro lado, la recopilación de datos requiere mucho tiempo, los recursos humanos están inmovilizados y surgen costes por cada paciente adicional incluido. Si se recluta a demasiados pacientes, también se pueden detectar efectos incluso pequeños y médicamente irrelevantes.

La planificación del número de muestras para un ensayo clínico garantiza que:

1. Con la prueba estadística se detecta un efecto presente en el grupo objetivo, es decir, la prueba arroja un resultado significativo.
2. Si la prueba estadística no muestra un resultado significativo, un tamaño de muestra suficiente garantiza que no haya ningún efecto en el grupo objetivo (población) con un grado de certeza suficientemente alto.

La necesidad de planificar el tamaño de la muestra en la fase de planificación de los ensayos clínicos también es obligatoria por ley y es revisada por el comité de ética. Calcular el tamaño de la muestra es una parte esencial del plan de ensayo clínico y del plan de análisis estadístico.

Para los diseños de estudios prospectivos, la planificación del tamaño de la muestra antes del inicio del estudio es esencial, pero en los estudios piloto o retrospectivos también se debe considerar de antemano qué tan alto debe ser el tamaño mínimo de la muestra.

Aspectos de la planificación del número de casos

Médicos, investigadores, estadísticos y CRO trabajan en estrecha colaboración a la hora de planificar el número de casos. El punto de partida es siempre el criterio de valoración principal y la hipótesis del estudio clínico que se va a probar.

3. Selección de prueba estadística.

Por un lado, el tipo de pregunta es fundamental para seleccionar la prueba estadística adecuada. Dependiendo de si se debe demostrar la superioridad o la equivalencia de un tratamiento, se requieren diferentes procedimientos de prueba. El nivel de escala de la variable objetivo principal también juega un papel crucial. Se utilizan métodos diferentes para las características nominales (sí/no, éxito/no éxito) que para las características ordinales (por ejemplo, escala Likert) o continuas (por ejemplo, escala visual analógica (EVA), puntuaciones sumadas, etc.).

3.1 Tamaño del efecto

El tamaño del efecto indica la diferencia relevante a detectar. Dependiendo del método de prueba utilizado, se utilizan diferentes medidas. El tamaño del efecto más conocido para variables continuas es la d de Cohen, que indica la diferencia entre dos grupos independientes en relación con la varianza común.

Para criterios de valoración categóricos, se utiliza el tamaño del efecto W, que es la raíz de la diferencia relativa al cuadrado de proporciones.

Según Cohen (1988), se aplican las siguientes reglas generales:

Tamaño del efecto ≈ 0,2: efecto pequeño

Tamaño del efecto ≈ 0,5: efecto medio

Tamaño del efecto ≈ 0,8: efecto grande

Para determinar el tamaño del efecto se requiere información preliminar lo más precisa posible procedente de la literatura o de nuestros propios estudios piloto. También se tienen en cuenta las diferencias relevantes desde el punto de vista médico y práctico que puedan demostrarse. Una reducción media de la presión arterial de unos pocos mmHg, es decir, un tamaño del efecto muy pequeño, puede demostrarse estadísticamente con un tamaño de muestra suficientemente grande, pero es prácticamente irrelevante para pacientes y médicos.

3.2 Nivel de significancia de la prueba estadística

El nivel de significancia a debe determinarse previamente y anotarse en el protocolo del estudio y en el plan de análisis estadístico (PAE). El nivel de significancia indica la probabilidad de obtener un resultado de prueba estadísticamente significativo si realmente no hay ningún efecto en el grupo objetivo. Se distingue además si la prueba se realiza por uno o dos lados. Las pruebas unilaterales prueban hipótesis de superioridad. Son comunes las preguntas bilaterales que comparan la diferencia entre dos terapias. Se ha establecido como nivel de significancia el valor a = 5%; si la pregunta es unilateral, se suele utilizar a = 2,5%.

3.3 Poder o fuerza

La potencia del estudio también se determina en la fase de planificación. Esto se refiere a la probabilidad de que una prueba estadística demuestre la diferencia real, es decir, proporcione un valor p significativo. Por tanto, el poder de un estudio debería ser lo más alto posible. Aquí son habituales valores entre el 80% y el 90%. Cuanto mayor sea el poder de un estudio, mayor será el número de casos resultante.

4. Ejemplo de nuestra práctica de consultoría NOVUSTAT

Como parte de un ensayo clínico, la mejora en la calidad de vida, medida mediante la puntuación de la escala de "Funcionamiento físico" del cuestionario SF-36, debe demostrarse después de 3 meses de terapia. La escala va de 0 a 100 puntos. El instrumento de medición está bien documentado, validado y existen numerosas publicaciones sobre este instrumento de medición. De la tabla de valores estándar de la Encuesta Federal de Salud ^[1] se puede ver que las personas sanas en el rango de edad de 40 a 70 años tienen una puntuación media de 80 a 90 con una desviación estándar de alrededor de 20 puntos. Para la población de estudio, esta función física en el momento de la inclusión (antes de la terapia) será de 50 puntos (desviación estándar de 25 puntos), como lo han demostrado los resultados de un estudio piloto. Después de tres meses de terapia, el objetivo es lograr una mejora en el funcionamiento físico de 30 puntos, de modo que la capacidad funcional promedio después de la terapia corresponda a la de personas sanas de la misma edad. Se espera un valor bajo de 0,2 para la correlación entre la primera medición antes de la terapia y la segunda medición después de 3 meses de terapia (y confirmada con los datos del estudio piloto) debido al intervalo de tiempo.

Si ingresa estos valores en G*Power, un software para calcular el tamaño de la muestra, obtendrá el siguiente resultado:

Fig. 1 Cálculo del tamaño del efecto

Según la información y la información previa, se obtiene un tamaño del efecto de 0,949, es decir, alrededor de 1. Esta información ahora es necesaria para calcular el tamaño de muestra mínimo requerido para detectar un efecto de d = 0,949.

Para una característica distribuida normalmente, se puede utilizar una prueba t de dos colas para muestras pareadas para demostrarlo. Con un nivel de significancia del 5% y una potencia del 90%, se requieren al menos 14 observaciones para la detección (ver Figura 2).

Fig. 2 Cálculo del tamaño de muestra para una prueba t de dos colas con muestras pareadas.

Teniendo en cuenta una tasa de abandono del 10%, se debe reclutar al menos 1,1*14 = 15,4, es decir, 16 pacientes.

Como parte de un análisis de sensibilidad, comprobamos con qué sensibilidad reacciona el número de casos a las desviaciones de los supuestos. Por un lado, el tamaño del efecto se puede variar dentro de límites razonables y, por otro lado, el tamaño de la muestra también se puede realizar utilizando una alternativa no paramétrica. La reducción de la potencia da como resultado una reducción en el número de casos requeridos.

En la Figura 3 se puede ver un análisis de sensibilidad gráfico.

Fig. 3 Análisis de sensibilidad: número de casos en función del tamaño del efecto y potencia del estudio

5. Fuentes/literatura

• Planificación del número de casos en ensayos clínicos.
• Chow S, Shao J, Wang H. 2008. Cálculos del tamaño de la muestra en investigación clínica. 2da edición. Serie de bioestadística de Chapman & Hall/CRC.
• Bock J., Determinación del tamaño de muestras para experimentos biológicos y ensayos clínicos controlados. Oldenburgo 1998

6. Qué podemos hacer por usted

Antes del inicio de un ensayo clínico, la planificación del tamaño de la muestra es una parte importante de la preparación. El cálculo del número de muestra garantiza que se pueda demostrar el efecto real. La planificación profesional del tamaño de la muestra garantiza que el tamaño de la muestra sea lo más pequeño posible. La planificación del tamaño de la muestra se adapta a la prueba respectiva, teniendo en cuenta el diseño del estudio, la variable objetivo principal, la hipótesis a probar y la seguridad requerida.  

Es por eso que nuestra planificación del estudio incluye básicamente y siempre la planificación del número de casos como primer paso. Todo el concepto de estudio se basa en esto. Y, por lo tanto, una planificación adicional (por ejemplo, ¿cuántos centros de pruebas se necesitan? ¿Cuánto tiempo necesito para reclutar?, etc.) puede basarse en esto.

En este punto queremos agradecer a nuestro socio Novustat por el artículo invitado, ya que creemos que este tema en particular a menudo se subestima.

Sobre el autor: "El Dr. Robert Grünwald trabaja desde hace 6 años como autónomo en la consultora estadística Novustat y su equipo asesora principalmente a clientes del sector farmacéutico, de la tecnología médica y de la industria en todas las cuestiones relacionadas con las evaluaciones estadísticas."

Consultoría estadística Novustat

8. perspectiva

En una de las próximas publicaciones del blog retomaremos el tema de los "tipos de estudios" y analizaremos más de cerca el estudio de aprobación según el artículo 62 del MDR.

9. Cómo podemos ayudarte

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[1] https://www.thieme.de/statics/documents/thieme/final/de/documents/zw_das-gesundheitswesen/gesu-suppl_klein.pdf

La serie de blogs de medXteam GmbH continúa en el nuevo año y retoma el tema de los estudios DiGA con el primer artículo en 2021.

Regulaciones subyacentes

Ley de Salud Digital (DVG)
Ordenanza sobre Aplicaciones de Salud Digital (DiGAV)
Guía DiGA

1. ¿Qué es un DiGA?

En el Capítulo 2.1, la guía proporciona una definición de “ayudantes digitales en manos de los pacientes”. En consecuencia, las aplicaciones de salud digital (DiGA) son “ dispositivos médicos de clase de riesgo I o IIa (según el MDR o, como parte de las regulaciones transitorias o hasta que el MDR entre en vigor el 26 de mayo de 2021, según el MDD). esto se basa

• la función principal de DiGA en las tecnologías digitales.
• DiGA no es una aplicación digital que sólo se utiliza para leer o controlar un dispositivo; el objetivo médico debe lograrse esencialmente a través de la función digital principal.
• La DiGA apoya la detección, seguimiento, tratamiento o alivio de enfermedades o la detección, tratamiento, alivio o compensación de lesiones o discapacidades.
• El DiGA no se utiliza para la prevención primaria (ver también el capítulo 2.1.4 DiGA en prevención).
• El DiGA lo utiliza conjuntamente el paciente o el proveedor de servicios y el paciente, es decir, las aplicaciones que sólo utiliza el médico para tratar al paciente (“equipo de práctica”) no son DiGA”.

Por lo tanto, DiGA son productos médicos aprobados que llevan la marca CE y, por lo tanto, cumplen con los requisitos básicos de seguridad y rendimiento de acuerdo con el Apéndice I del MDR. Sin embargo, sólo los dispositivos médicos de Clase I y Clase IIa. También aquellos que sean ascendidos de clase I a clase IIa por el MDR. Sin embargo, todos los dispositivos médicos de las clases IIb y III y aquellos que entran en la clase IIa según la Directiva 93/42/CEE (MDD) y están clasificados en la clase IIb y superior con el MDR no pertenecen al grupo de DiGA. Estos no se pueden incluir en el directorio.

2 ¿Cómo entra DiGA en el registro de reembolsos?

El proceso DiGA generalmente sólo es posible con un producto con la marca CE. El fabricante ahora puede decidir si desea estar incluido en el directorio de forma directa y permanente o si lo hace inicialmente de forma provisional.

El procedimiento está diseñado como el llamado “procedimiento rápido”.

Imagen1-DiGA: Proceso del procedimiento acelerado. Fuente: Directrices DiGA de BfArM

Image2-DiGA: Solicitud de inclusión definitiva en el directorio DiGA. Fuente: Directrices DiGA de BfArM

Para poder ser incluido como DiGA en el directorio de reembolsos (directorio DiGA), se deben cumplir varios requisitos y completar exitosamente el proceso de revisión en el BfArM. Esto incluye, entre otras cosas, un concepto de evaluación y un estudio clínico basado en él. ¿Qué significa esto para los dispositivos médicos en cuestión? ¿Cómo se pueden cumplir los requisitos y cuál es la mejor manera de manejar el proceso?

2.1 ¿Qué es un estudio DiGA?

Además de los requisitos generales

• Seguridad y funcionalidad
• protección de Datos
• Seguridad de información
• Interoperabilidad

y otros requisitos de calidad como:

• robustez
• Protección al Consumidor
• Facilidad de uso
• Soporte para proveedores de servicios.
• Calidad del contenido médico.
• Seguridad del paciente

El fabricante de un DiGA debe demostrar qué efecto de suministro positivo se consigue. Las directrices DiGA definen el efecto positivo de la oferta de la siguiente manera:

“Como ya se establece en la definición de DiGA según el artículo 33a SGB V, la atención se centra especialmente en que los efectos a demostrar estén centrados en el paciente. Tanto los beneficios médicos como las mejoras en la estructura y los procesos relevantes para el paciente se relacionan directamente con los pacientes y deben demostrarse mediante criterios de valoración adecuados”.

Por tanto, una prestación médica (mN) es:

• una mejora del estado de salud (por ejemplo, reducción del dolor, mejora de los síntomas,...),
• una reducción de la duración de la enfermedad (por ejemplo, reducción de la duración de la baja por enfermedad, reducción de la duración de la terapia, ...),
• una extensión de la supervivencia o
• una mejora en la calidad de vida.

Las mejoras de estructuras y procesos relevantes para el paciente (pSVV) son:

1. coordinación de procesos de tratamiento,
2. Alineación del tratamiento con guías y estándares reconocidos.
3. adherencia,
4. Facilitar el acceso a la atención,
5. seguridad del paciente,
6. literatura saludable,
7. soberanía paciente,
8. Cómo afrontar las dificultades relacionadas con la enfermedad en la vida cotidiana

o

9. Reducción de los gastos y cargas relacionados con la terapia para los pacientes y sus familiares.

2.2 Requisitos para un estudio DiGA

La legislatura impone requisitos especiales y claramente definidos a un estudio DiGA. Estos se describen en la guía DiGA :

• En principio, es necesario realizar un estudio clínico; las publicaciones por sí solas no son suficientes.
• En este estudio, el fabricante debe demostrar al menos un efecto positivo en la atención, que proviene del ámbito de las prestaciones médicas o del ámbito de las mejoras estructurales y de procesos relevantes para el paciente.
• En primer lugar, se debe determinar el grupo de pacientes y, por tanto, las indicaciones de DiGA para las que se solicita la inclusión en el directorio DiGA. Sólo se realizará reembolso para estas indicaciones. Según las directrices, la definición y limitación de este grupo de pacientes debe "basarse en una o más indicaciones según la CIE-10, donde sólo se permiten entradas de tres y cuatro dígitos".
• El estudio debe ser un estudio de superioridad porque debe demostrar que usar DiGA es mejor que no usarlo. Por eso es un estudio clínico controlado: la selección del grupo de comparación o control debe basarse en la realidad de la atención. En comparación con el tratamiento sin el uso de un DiGA, p.e. B. También es posible una comparación con el tratamiento estándar (el estándar de atención). O la comparación con la falta de tratamiento es útil si, por ejemplo, un DiGA ofrece atención a pacientes que, de otro modo, en su mayoría permanecerían sin tratamiento y tal vez esperarían un lugar para recibir tratamiento.
• El estudio debe ser un estudio cuantitativo comparativo y la metodología elegida debe ser adecuada al tema de investigación elegido. Son posibles los siguientes diseños:
  • estudio observacional/analítico: p.e. B. Estudios de casos/controles, estudios de cohortes
  • estudio de intervención experimental: p.e. B. ensayos controlados no aleatorios/aleatorizados
  • Metaanálisis en la evaluación de nuestros propios datos primarios.

• El estudio DiGA puede tener un enfoque prospectivo o retrospectivo. Esto último, por ejemplo, si el producto sanitario lleva mucho tiempo en el mercado y los datos correspondientes en el formulario requerido (comparativo) ya se han recopilado con el DiGA y se han documentado en consecuencia).
• El estudio DiGA debe realizarse en Alemania: ya sea como estudio PMCF si el dispositivo médico ya está aprobado (artículo 74 del MDR o hasta mayo de 2021: § 23b MPG) o como estudio de aprobación para demostrar la conformidad del dispositivo médico. con los requisitos básicos de rendimiento y seguridad (artículo 62 del MDR o hasta mayo de 2021: §§ 20 – 23a MPG).
• El estudio DiGA aún debe ingresarse en un registro de estudios y los resultados deben publicarse en su totalidad.
• Al estudio DiGA se le deberán aplicar las siguientes normas para ensayos clínicos con dispositivos médicos:
  • DIN EN ISO 14155 “Pruebas clínicas de dispositivos médicos en humanos – Buenas prácticas clínicas” y la directriz de la FDA “Consideraciones de diseño para investigaciones clínicas fundamentales para dispositivos médicos”
  • Cuando se produce participación médica, se aplican los principios éticos de la Declaración de Helsinki.
  • Se debe realizar al menos una consulta jurídica profesional con un comité de ética (ver estudio del PMCF - § 23b MPG!) o según el MDR se debe obtener al menos una opinión del comité de ética (artículo 74 del MDR).

Esto muestra la interfaz con las regulaciones de dispositivos médicos y el posible uso de los datos clínicos recopilados de esta manera para el PMCF (o para la aprobación del dispositivo médico). Por lo tanto, se recomienda urgentemente cumplir con la norma ISO 14155 y los requisitos MPG/MDR. .

3. Qué podemos hacer por usted

Un estudio DiGA es una especialidad nacional, simplemente porque sólo se puede realizar en Alemania. También es un requisito de estudio para dispositivos médicos para los cuales, como parte del cumplimiento de los requisitos básicos de seguridad y rendimiento para dispositivos médicos, normalmente se puede prescindir de los datos clínicos cuando se demuestren en la evaluación clínica. En su lugar, se utilizan datos de rendimiento.

Básicamente, nos reunimos con los fabricantes de DiGA donde están y tratamos de combinar los requisitos regulatorios de dispositivos médicos y DiGA con respecto a los estudios clínicos en la medida de lo posible, ya que este esfuerzo ciertamente puede usarse en ambas áreas. Esto significa que puedes matar dos pájaros (MDR y DVG) de un tiro. Eso comienza, p. B. al formular correctamente el destino previsto del producto sanitario para poder sumar puntos más adelante en las negociaciones con la compañía de seguros de salud. Continúa con la evaluación del momento adecuado del estudio DiGA, con el concepto de evaluación y la planificación del estudio y finaliza con la prueba del efecto positivo de la atención.

Es por eso que estamos trabajando primero con los fabricantes de DiGA para desarrollar una estrategia sobre cómo pueden demostrar de manera óptima el efecto positivo de la oferta en su ruta de suministro. Dependiendo de tu situación inicial y de tus objetivos.

4. Perspectiva

En la próxima publicación del blog veremos en detalle una parte esencial de la fase de planificación de un ensayo clínico: la planificación estadística del tamaño de la muestra. 

5. Cómo podemos ayudarte

En medXteam aclaramos si y en caso afirmativo, qué ensayo clínico debe realizarse, en qué condiciones y según qué requisitos durante la fase previa al estudio: en 3 pasos determinamos la estrategia correcta y rentable en relación con el ensayo clínico requerido. en su caso Recopilación de datos.

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La serie de blogs sobre tipos de ensayos clínicos se verá interrumpida por nuestro “Especial de Navidad” en diciembre. Nos gustaría informarle exhaustivamente sobre los cambios importantes en los ensayos clínicos debidos al MDR de este año para que esté preparado para 2021.

Lo especial de nuestra campaña es que la aportación crece hasta Navidad. Cada semana se agregan nuevas secciones. El tema de los estudios DiGA continuará en enero.

La primera parte de nuestro especial de diciembre le brindó una guía sobre el proceso de solicitud de ensayos clínicos como parte del procedimiento de evaluación de la conformidad ante la autoridad federal superior y los comités de ética. La segunda parte abordó el proceso de solicitud de ensayos clínicos con productos con marcado CE. La tercera parte de hoy trata sobre el proceso de solicitud para otros ensayos clínicos.

Abreviaturas.

BOB (autoridad federal superior)

EK (Comisión de Ética)

KP (examen clínico)

MDR (reglamento de productos sanitarios; Reglamento 2017/745)

MPEUAnpG (la Ley de Adaptación de Dispositivos Médicos de la UE fue aprobada como ley por el Bundestag el 25 de mayo de 2020. Esta MPAnpG-EU describe la Ley de Implementación de Dispositivos Médicos (MPDG) en el artículo 1)

MPDG (la MPDG sustituirá gradualmente a la Ley de Dispositivos Médicos (MPG) a partir del 26 de mayo de 2021 y será legalmente vinculante para todos los fabricantes y operadores de dispositivos médicos en Alemania).

Parte 3: Procedimiento de solicitud - proceso de aprobación de otros ensayos clínicos - Artículo 82 del MDR

1. Introducción

Actualmente y hasta que el MDR entre en vigor el 21 de mayo de 2021, el tema de “otros ensayos clínicos” no está regulado. Y esto a pesar de que la investigación básica no solo existe desde el Reglamento UE 2017/745 (Reglamento de Dispositivos Médicos, MDR) en 2017. Pero los ensayos clínicos en el contexto de la investigación básica en humanos que no se llevan a cabo para evaluar el rendimiento clínico, la seguridad y los beneficios a menudo generaron incertidumbre entre los respectivos comités de ética y algunos proyectos que no pudieron implementarse.

Todo esto está cambiando con el MDR: 

El MDR ahora regula esto en el artículo 82 con las llamadas "otras investigaciones clínicas", cuya implementación a nivel nacional en Alemania a través de la MPEUAnpG (Ley de adaptación de dispositivos médicos de la UE) en el capítulo 4, subsección 2, artículos 47 a 61. detallado. Esto incluye también los procedimientos de solicitud y aprobación de este tipo de ensayos clínicos, que pueden realizarse con un producto en desarrollo, con un prototipo o con productos con marcado CE. Esto depende de cuándo es necesario responder a la pregunta científica o de otro tipo.

2. Proceso de aprobación de otros ensayos clínicos con productos sanitarios (Artículo 82 MDR y MPEUAnpG § 47-53)

2.1 Definición: artículo 3 frase 4 del MPEUAnpG

Un “otro ensayo clínico” de un producto es un ensayo clínico que

a) no forma parte de un proceso sistemático y planificado de desarrollo de productos ni de una observación de productos de un fabricante actual o futuro,

b) no se lleva a cabo con el objetivo de demostrar la conformidad de un producto con los requisitos del Reglamento (UE) 2017/745,

c) sirve para responder preguntas científicas o de otro tipo y

d) tiene lugar fuera de un plan de desarrollo clínico de conformidad con el Anexo XIV Parte A Número 1 Letra a del Reglamento (UE) 2017/745.

Por lo tanto, “otros ensayos clínicos” NO se utilizan para demostrar el rendimiento, la seguridad y los beneficios de conformidad con el artículo 62, sección 1 del MDR. Por lo tanto, no deben equipararse a los ensayos clínicos en el marco del procedimiento de evaluación de la conformidad (artículo 62, apartado 1 del MDR) ni a los ensayos clínicos en relación con productos que llevan el marcado CE (artículo 74 del MDR) y, por tanto, PMCF. ¡estudios!

Sin embargo, en principio también se aplica a “otros ensayos clínicos” que el producto de prueba debe cumplir los requisitos básicos de seguridad y rendimiento y ser seguro (artículo 62, apartado 4, letra l).

Los “otros KP” deben cumplir con el artículo 62 del MDR, apartados 2, 3 y 4, letras b, c, d, f, h y l, y el apartado 6.

¿Quién comprobará esto ahora?

2.2 ¿Qué solicitudes se deben presentar?

Para comprobar si los productos/prototipos con los que se va a realizar el otro ensayo clínico son seguros y cumplen con los requisitos anteriores, se debe observar lo siguiente:

• Los requisitos para otros KP están regulados en las secciones 47 y siguientes de la MPEUAnpG y se describen en la publicación del blog correspondiente de noviembre (Otros ensayos clínicos con productos sanitarios).
• También en este caso se requiere una declaración de aprobación de la CE (= voto de la CE).
• Según el artículo 53 de la MPEUAnpG, ahora también es necesario presentar un informe al BfArM:

"Según el artículo 47, apartado 2, número 2, cualquier otro ensayo clínico debe ser informado por el patrocinador a la autoridad federal superior responsable a través del sistema alemán de información y base de datos sobre dispositivos médicos de conformidad con el artículo 86".

• También se deberán comunicar los cambios (artículo 54 MPEUAnpG).

Los plazos para la declaración CE son los mismos que para los ensayos clínicos según el artículo 62, apartado 1 del MDR (parte 1 del especial de Navidad).

Informado sobre el informe a BfArM

el Instituto Federal de Medicamentos y Productos Sanitarios [...] mediante un proceso automatizado, la autoridad responsable del domicilio social del patrocinador o del domicilio social de su representante legal y las autoridades responsables de los centros de pruebas mediante una notificación.

Por lo tanto, sólo hay información, pero no se lleva a cabo ninguna evaluación/aprobación, etc.

Subsección 2 - Título 1 - Artículo 47 El apartado 3 de la MPEUAnpG define el procedimiento para otros ensayos clínicos con productos que ya llevan el marcado CE de conformidad con el artículo 20, apartado 1, del Reglamento (UE) 2017/745, en la medida en que el otro ensayo clínico se lleva a cabo dentro del alcance del propósito previsto cubierto por la marca CE y los sujetos de prueba no están sujetos a ningún procedimiento invasivo o estresante adicional más allá de las condiciones normales de uso del producto.

• En este caso no se requiere opinión del comité de ética.
• Tampoco es necesario presentar un informe a la autoridad federal superior.

2.3 ¿Qué significa esto?

Para otros ensayos clínicos con prototipos, productos sanitarios en desarrollo (sin marcado CE) o con sus componentes, se requiere una declaración de la CE como para un estudio de aprobación (ver parte 1 del especial de Navidad). Esto significa que una vez que el MDR sea válido, definitivamente se requerirá una votación del CE para otros ensayos clínicos. (Artículo 62, apartado 4, frase b) Este otro ensayo clínico deberá notificarse al BfArM (artículo 47 MPEUAnpG).

Para los productos con la marca CE, no se requiere un voto de la CE ni una notificación a BfArM para que otras pruebas clínicas respondan preguntas científicas o de otro tipo.

Pero tenga cuidado : si se utilizan procedimientos invasivos o estresantes adicionales como parte del otro ensayo clínico o si el dispositivo médico se utiliza fuera de su finalidad prevista, el patrocinador debe informar del otro ensayo clínico a BfArM y obtener una declaración de la CE.

2.4 ¿Qué efectos tiene esto?

El voto de la CE requerido para otros ensayos clínicos con dispositivos médicos sin la marca CE significa un examen completo de las calificaciones del investigador principal y del examinador: el propio MDR no dice nada al respecto; estos requisitos surgen de las regulaciones nacionales en la Sección 30 de la Ley; MPEUAnpG:

aquellos que puedan demostrar al menos dos años de experiencia en pruebas clínicas de productos sanitarios podrán ser nombrados jefes de un ensayo clínico u otro ensayo clínico .

(5) Se debe proporcionar prueba de las calificaciones requeridas mediante un CV actualizado y otros documentos significativos.

Esto significa que también se requieren dos años de experiencia en estudios de dispositivos médicos como requisito de calificación para otros ensayos clínicos que requieren una votación del CE. Por lo tanto, esto también representa un gran obstáculo para estos ensayos clínicos a partir de mayo de 2021.

3. Perspectiva

Esa fue la parte 3 de nuestro “ Especial de Navidad ” y esta semana habrá otro artículo sobre informes de seguridad en ensayos clínicos, que se regula en detalle en el documento de orientación MDCG 2020-10/1. Una vez más le brindaremos información completa sobre los importantes cambios en los ensayos clínicos que introdujo el MDR este año para que esté preparado para 2021.

Lo especial de esta campaña es que la aportación seguirá creciendo con la parte 4 esta semana hasta Navidad.

los estudios DiGA continuará en enero.

4. Cómo podemos ayudarte

En medXteam aclaramos si y en caso afirmativo, qué ensayo clínico debe realizarse, en qué condiciones y según qué requisitos durante la fase previa al estudio: en 3 pasos determinamos la estrategia correcta y rentable en relación con el ensayo clínico requerido. en su caso Recopilación de datos.

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