Le thème des « données du monde réel » et des « preuves du monde réel » prend désormais également de l'ampleur pour les dispositifs médicaux grâce aux applications de santé numérique (DiGA). Ca parle de quoi? Et dans quelle mesure ce sujet peut-il être transféré à la collecte de données sur les dispositifs médicaux ? Quand est-ce que cela a du sens ?

Réglementations sous-jacentes

Loi sur les soins numériques (DVG)
Ordonnance sur les applications de santé numérique (DiGAV)
Guide DiGA
Règlement UE 2017/745 (MDR)
ISO 14155

1. Que sont les données du monde réel (RWD) et les preuves du monde réel (RWE) ?

" Les données du monde réel font référence aux données sur l'utilisation ou les avantages ou les risques potentiels d'un médicament obtenues à partir de sources autres que les essais cliniques traditionnels . " Cette définition vient de Jacqueline Corrigan-Curay, JD, MD, directrice du Bureau des centres de politique médicale de la FDA. . Cela montre que ce sujet a déjà trouvé sa place dans l'industrie pharmaceutique et est déjà utilisé, notamment aux États-Unis.

Alors, que sont les « données du monde réel » ? Il s’agit de la collecte de données liées à la routine clinique réelle. Les preuves fournies par ces données issues de la pratique clinique de routine sont appelées « preuves du monde réel ».

2. Données du monde réel – Collecte et utilisation

2.1 Données réelles sur les produits pharmaceutiques

Les données du monde réel sont généralement collectées dans le cadre d’études observationnelles. Ceux-ci sont réglementés pour les produits pharmaceutiques. Par exemple, le BfArM a publié ce qui suit en décembre 2019 :

« Recommandations conjointes de l'Institut fédéral des médicaments et des dispositifs médicaux et de l'Institut Paul Ehrlich sur les observations relatives à l'application conformément à l'article 67, paragraphe 6 de la loi sur les médicaments et sur la notification des tests de sécurité non interventionnels conformément à l'article 63f de la loi sur les médicaments. »

publié.

Il n’existe actuellement aucune réglementation de ce type pour les dispositifs médicaux.

2.2 Données issues de la pratique clinique de routine pour les dispositifs médicaux

Pour les DiGA, un concept d'évaluation est requis avant l'étude DiGA ou la demande d'inscription dans l'annuaire DiGA. Cela devrait inclure une « systématique des données en plus d'une recherche et d'une évaluation systématiques de la littérature ainsi que l'inclusion de nos propres données systématiquement évaluées qui ont été obtenues à l'aide du DiGA ».

Il s’agit donc de données issues de l’utilisation clinique de routine de DiGA.

Roche Diabète commente également ce sujet :

„Évaluer les avantages des applications de santé numérique à l'aide de données réelles : lors de l'évaluation des avantages des applications de santé numérique, il convient de tenir compte du fait que dans le domaine des procédures d'approbation pharmacologique, la perspective gagne de plus en plus de terrain que représentent les études randomisées et contrôlées. un reflet incomplet de la réalité des soins. Les études randomisées et contrôlées conviennent pour établir un lien de causalité valide entre une intervention et son effet. Les données du monde réel (RWD) sont considérées comme une source potentielle pour mieux comprendre l'impact des dispositifs médicaux certifiés et des médicaments approuvés sur les résultats des patients dans le cadre des soins réels. L'Agence européenne des médicaments (EMA) discute donc intensivement de la manière dont RWD peut être intégré à l'avenir pour résoudre des problèmes complexes. ...“

(Source : Roche Diabetes Policy Portal , consulté le 30 mars 2021)

La numérisation croissante du système de santé et la disponibilité croissante d’ensembles de données numériques qui en résultent constituent la base d’une utilisation plus intensive du RWD et du RWE à l’avenir. Ces évolutions ouvrent des opportunités potentielles à de nouveaux acteurs du système : des plateformes d’échange de données entre prestataires de services et institutions sont nécessaires pour générer et traiter les données RWE (Meinert et al., 2018).

Mais ce n'est pas seulement la DVG qui exige de telles données, le MDR exige également un suivi clinique (Post-Market Clinical Follow-up, PMCF). Il s'agit de collecter en continu des données cliniques sur le dispositif médical, dans le but principal de vérifier si son utilisation dans le cadre de soins normaux ou de routine est efficace pour un patient ou un utilisateur spécifique. Ces données doivent donc bien refléter la vie quotidienne et les soins courants.

À l’annexe IXV du MDR, la première phrase de la partie B précise :
« Le suivi clinique post-commercialisation doit être compris comme un processus continu de mise à jour de l’évaluation clinique conformément à l’article 61 et à la partie A de la présente annexe et doit être reflété. dans le plan de surveillance du fabricant avant d'être mis sur le marché. Au cours du suivi clinique après commercialisation, le fabricant collecte et évalue de manière proactive les données cliniques résultant de l'utilisation chez ou sur l'homme d'un produit marqué CE mis sur le marché ou mis en service conformément à la procédure d'évaluation de la conformité pertinente pour son usage prévu. Objectif Organisme chargé de confirmer la sécurité et les performances pendant la durée de vie prévue du produit, de garantir l'acceptabilité continue des risques identifiés et d'identifier les risques émergents sur la base de preuves pertinentes .

Étant donné que les conditions de la pratique clinique de routine sont généralement différentes de celles d'un essai clinique randomisé et contrôlé, qui se déroule dans un cadre défini, les essais cliniques randomisés et contrôlés (essais contrôlés randomisés, ECR) ne conviennent que partiellement comme études PMCF. Leurs résultats ne peuvent être appliqués à des applications de routine réelles que dans une mesure limitée. En outre, les nouveaux risques et opportunités ainsi que les utilisations hors AMM ne peuvent pas nécessairement être identifiés.

2.3 Réglementation des dispositifs médicaux ?

Mais comment ces études peuvent-elles être classées d’un point de vue réglementaire en ce qui concerne les dispositifs médicaux ? Ici, nous devrions d’abord faire une excursion dans la médecine factuelle.

Figure 1 : Hiérarchie des preuves selon la médecine factuelle (EbM), source : DiGA Vademecum)

Premièrement, une distinction est faite entre les études interventionnelles et non interventionnelles, dites études observationnelles. Dans les études interventionnelles, si l'utilisation du dispositif médical est planifiée et réalisée dans une population spécifique et que toutes les conditions pour cela sont précisées, on parle d'étude interventionnelle. Les résultats ici peuvent toujours être attribués à l’intervention. Les études interventionnelles sont donc souvent comparatives et toujours prospectives. Les études d’intervention comprennent l’essai contrôlé randomisé (ECR) très cité, très demandé et probablement très redouté, la « référence » en médecine factuelle.

Dans les études observationnelles, aucune intervention planifiée n’est réalisée, c’est pourquoi on les appelle également études non interventionnelles. Ici, l'application et l'évolution du patient sont observées et des conclusions appropriées sont tirées.

Dans les études observationnelles, aucune intervention n'est réalisée conformément à un plan d'essai clinique, le traitement est réalisé exclusivement selon la pratique thérapeutique ; Les études observationnelles peuvent également être menées de manière comparative et non comparative ; Ils peuvent également s’appuyer sur des données rétrospectives. Les types non interventionnels avec groupe témoin les plus connus comprennent l’étude de cohorte et l’étude cas-témoins. Mais les registres collectent également des données issues de la pratique clinique de routine et sont ensuite évaluées rétrospectivement.

Étant donné que les résultats des études observationnelles peuvent être influencés par un certain nombre de biais et de facteurs confondants, leur validité interne est inférieure à celle des études d'intervention. Quoi qu’il en soit, lorsqu’il s’agit de répondre à la question de l’effet clinique d’une intervention spécifique, ses preuves sont généralement inférieures à celles d’une étude d’intervention, puisque c’est précisément celle qui évalue la validité interne. (Enclume, 2020)

Les corrélations peuvent être déterminées par l'observation ; Cependant, un lien de causalité ne peut être prouvé. Cependant, par rapport aux études d'intervention, les études observationnelles peuvent généralement être réalisées plus rapidement et de manière plus rentable et ont une validité externe plus élevée que les études d'intervention. Sans un cadre défini pour l'application à évaluer, l'étude observationnelle a une validité interne moindre (et donc une signification moindre en termes d'efficacité), mais peut donc fournir un meilleur aperçu de l'efficacité dans le contexte des circonstances réelles de la pratique clinique quotidienne. .

Les données collectées de cette manière sont des « données du monde réel » (RWD). Les preuves obtenues à partir de celles-ci sont appelées « données du monde réel » (RWE).

D'un point de vue réglementaire, le dispositif médical ne peut être utilisé dans la pratique clinique de routine que s'il dispose du marquage CE. L’étude observationnelle ne repose pas sur un plan d’essais cliniques, mais plutôt sur un plan d’observation. L'article 74 du MDR ne s'applique donc pas (l'article 74 constitue la base des essais cliniques post-commercialisation, pour lesquels les documents requis à l'annexe XV, chapitre II, doivent encore être établis, par exemple le plan d'essai).

Jusqu'à présent, les études observationnelles étaient réglementées par l'article 23b MPG (exceptions aux essais cliniques) et les conseils professionnels par l'article 15 du Code professionnel des médecins (BO). Ce paragraphe n’est désormais plus applicable avec le MDR. Au §82 (2), le MDR fait référence à la possibilité pour les États membres de réglementer d'autres essais cliniques au niveau local. La loi allemande d'adaptation européenne aux dispositifs médicaux – MPEUAnpG le fait en définissant « d'autres essais cliniques qui portent déjà le marquage CE » à l'article 47. Il y est également clairement indiqué que ni un rapport à l'autorité fédérale ni un vote d'approbation du comité d'éthique ne sont nécessaires si l'étude d'observation répond aux deux critères suivants :

• Les participants ne sont exposés à aucun stress/thérapie supplémentaire (au traitement thérapeutique de routine).
• le dispositif médical est utilisé conformément à sa destination.

Il ne reste plus qu'un avis professionnel conformément à l'article 15 BO du médecin qui réalise l'étude d'observation avec le produit marqué CE conformément au plan d'observation.

3. Ce que nous pouvons faire pour vous

Étant donné que cette collecte de données par RWD n'est plus réglementée depuis le 26 mai 2021 et ne relève pas du MDR, elle offre une autre option de collecte de données afin de soutenir à son tour le P(ost) M(arket) C. (liniques) F (suivi) exigences du MDR.

Nous aidons non seulement les fabricants à trouver la bonne méthode d’enquête, mais pouvons également les aider dans tous les aspects de la réalisation d’une étude observationnelle RWD.

4. Comment nous pouvons vous aider

Chez medXteam, nous clarifions si et si oui quel essai clinique doit être réalisé dans quelles conditions et selon quelles exigences pendant la phase préalable à l'étude : En 3 étapes, nous déterminons la stratégie correcte et rentable par rapport à l'essai clinique requis. dans votre cas Collecte de données.

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Sources littéraires

Anvil (2020) Types d’études de recherche médicale. URL : https://www.amboss.com/de/wissen/ Types d'études de recherche médicale (consulté le 30 mars 2021)

Meinert E, Alturkistani A, Brindley D, Knight P, Wells G, Pennington N. L'impératif technologique pour des soins de santé fondés sur la valeur. Journal britannique de médecine hospitalière. 2018;79(6):328-32

Mots clés : planification de la taille de l'échantillon, étude clinique, essai clinique

Mots-clés secondaires : taille de l'échantillon, calcul de la taille de l'échantillon

1. Introduction

Lors de la planification d’un essai clinique, la planification de la taille de l’échantillon joue un rôle important. Cela détermine combien de sujets de test doivent être inclus afin de démontrer un effet pertinent - et donc finalement le succès ou l'échec d'une étude. Quelles considérations jouent un rôle ici ?

Démontrer l'efficacité de tout essai clinique, par ex. B. PMCF ou dans les études d'enregistrement, les hypothèses sont testées sur la base d'un critère d'évaluation principal. Une hypothèse à prouver (appelée hypothèse alternative) peut par ex. B. la supériorité d'un produit sur une thérapie standard. La confirmation ou le rejet d'une hypothèse est évalué sur la base des données collectées et les résultats sont ensuite transférés à la population, c'est-à-dire à l'ensemble du groupe cible. Pour que cela soit significatif, il doit y avoir suffisamment de données provenant des observations du groupe cible. S’il y a trop peu d’observations, les effets réels du traitement ne peuvent être démontrés et l’étude échoue. D’un autre côté, un échantillon de grande taille entraîne des coûts élevés, est difficile à justifier d’un point de vue éthique, mobilise des ressources et prolonge la durée de l’étude.

La planification de la taille de l'échantillon est utilisée pour déterminer le nombre minimum de patients ou de sujets de test à inclure afin de prouver un effet réel. Un certain nombre de considérations préliminaires sont cruciales à cet égard.

2. Raisons de la planification du numéro de dossier

Le but de tout essai clinique de confirmation est de prouver statistiquement une hypothèse. Si la taille de l’échantillon est trop petite, une différence réelle entre deux groupes de traitement ne peut être démontrée. Le résultat est un test statistique non significatif, même si des effets existent réellement.

D’un autre côté, la collecte de données nécessite beaucoup de temps, les ressources humaines sont mobilisées et des coûts augmentent pour chaque patient supplémentaire inclus. Si un trop grand nombre de patients sont recrutés, cela conduit également à la détection d'effets minimes et sans importance médicale.

La planification du nombre d’échantillons pour un essai clinique garantit que :

1. Un effet présent dans le groupe cible est détecté avec le test statistique, c'est-à-dire que le test délivre un résultat significatif
2. Si le test statistique ne montre pas de résultat significatif, une taille d’échantillon suffisante garantit avec un degré de certitude suffisamment élevé qu’il n’y a aucun effet sur le groupe cible (population).

La nécessité de planifier la taille des échantillons lors de la phase de planification des essais cliniques est également requise par la loi et est examinée par le comité d'éthique. Le calcul de la taille de l'échantillon est une partie essentielle du plan d'essai clinique et du plan d'analyse statistique.

Pour les conceptions d'études prospectives, la planification de la taille de l'échantillon avant le début de l'étude est essentielle, mais dans les études pilotes ou les études rétrospectives, il convient également de considérer à l'avance la taille minimale de l'échantillon.

Aspects de la planification de la charge de travail

Les médecins, les enquêteurs, les statisticiens et les CRO travaillent en étroite collaboration pour planifier le nombre de cas. Le point de départ est toujours le critère d’évaluation principal et l’hypothèse de l’étude clinique à tester.

3. Sélection du test statistique

D'une part, le type de question est essentiel pour sélectionner le test statistique approprié. Selon que la supériorité ou l'équivalence d'un traitement doit être démontrée, différentes procédures de test sont nécessaires. Le niveau d’échelle de la variable cible principale joue également un rôle crucial. Différentes méthodes sont utilisées pour les caractéristiques nominales (oui/non, réussite/non réussite) que pour les caractéristiques ordinales (par exemple échelle de Likert) ou continues (par exemple échelle visuelle analogique (EVA), somme des scores, etc.).

3.1 Taille de l'effet

La taille de l'effet indique la différence pertinente à détecter. Selon la méthode de test utilisée, différentes mesures sont utilisées. La taille d'effet la plus connue pour les variables continues est le d de Cohen, qui indique la différence entre deux groupes indépendants par rapport à la variance commune.

Pour les paramètres catégoriels, la taille de l’effet W est utilisée, qui est la racine de la différence relative au carré des proportions.

Selon Cohen (1988), les règles générales suivantes s’appliquent :

Taille de l'effet ≈ 0,2 : faible effet

Taille de l'effet ≈ 0,5 : effet moyen

Taille de l'effet ≈ 0,8 : effet important

Pour déterminer l’ampleur de l’effet, des informations préliminaires aussi précises que possible provenant de la littérature ou de nos propres études pilotes sont nécessaires. La différence médicalement et pratiquement pertinente qui peut être prouvée est également prise en compte. Une réduction moyenne de la pression artérielle de quelques mmHg, c'est-à-dire une très petite ampleur d'effet, peut être prouvée statistiquement avec un échantillon suffisamment grand, mais n'est pratiquement pas pertinente pour les patients et les médecins.

3.2 Niveau de signification du test statistique

Le niveau de signification a doit être déterminé au préalable et consigné dans le protocole d'étude et le plan d'analyse statistique (SAP). Le niveau de signification indique la probabilité d’obtenir un résultat de test statistiquement significatif s’il n’y a effectivement aucun effet sur le groupe cible. Une autre distinction est faite selon que le test est effectué sur un ou deux côtés. Les tests unilatéraux testent les hypothèses de supériorité. Les questions bilatérales comparant la différence entre deux thérapies sont courantes. La valeur a = 5 % a été établie comme seuil de signification ; si la question est unilatérale, a = 2,5 % est souvent utilisé.

3.3 Pouvoir ou puissance

La puissance de l’étude est également déterminée dès la phase de planification. Il s'agit de la probabilité qu'un test statistique prouve la différence réelle, c'est-à-dire fournisse une valeur p significative. La puissance d’une étude doit donc être la plus élevée possible. Des valeurs comprises entre 80 % et 90 % sont ici courantes. Plus la puissance d’une étude est élevée, plus le nombre de cas qui en résulte est élevé.

4. Exemple de notre cabinet de conseil NOVUSTAT

Dans le cadre d'un essai clinique, l'amélioration de la qualité de vie, mesurée par le score de l'échelle « Fonctionnement Physique » du questionnaire SF-36, devrait être démontrée après 3 mois de thérapie. L'échelle va de 0 à 100 points. L'instrument de mesure est bien documenté, validé et il existe de nombreuses publications avec cet instrument de mesure. Le tableau des valeurs standard de l'Enquête fédérale sur la santé ^[1] montre que les personnes en bonne santé âgées de 40 à 70 ans ont un score moyen de 80 à 90 avec un écart type d'environ 20 points. Pour la population étudiée, cette fonction physique à l'inclusion (avant le traitement) sera de 50 points (écart type de 25 points), comme l'ont montré les résultats d'une étude pilote. Après trois mois de thérapie, l'objectif est d'obtenir une amélioration du fonctionnement physique de 30 points, afin que la capacité fonctionnelle moyenne après la thérapie corresponde à celle des personnes en bonne santé du même âge. Une faible valeur de 0,2 est attendue pour la corrélation entre la première mesure avant le traitement et la deuxième mesure après 3 mois de traitement (et confirmée par les données de l'étude pilote) en raison de l'intervalle de temps.

Si vous saisissez ces valeurs dans G*Power, un logiciel de calcul de la taille de l'échantillon, vous obtenez le résultat suivant :

Fig. 1 Calcul de la taille de l'effet

Sur la base des informations et des informations préalables, vous obtenez une taille d'effet de 0,949, soit environ 1. Ces informations sont désormais nécessaires pour calculer la taille d'échantillon minimale requise pour détecter un effet de d = 0,949.

Pour une caractéristique normalement distribuée, un test t bilatéral pour échantillons appariés peut être utilisé pour le démontrer. Avec un niveau de signification de 5 % et une puissance de 90 %, au moins 14 observations sont nécessaires pour la détection (voir Figure 2).

Fig. 2 Calcul de la taille de l'échantillon pour un test t bilatéral avec des échantillons appariés.

Compte tenu d'un taux d'abandon de 10 %, au moins 1,1*14 = 15,4, soit 16 patients, doivent être recrutés.

Dans le cadre d’une analyse de sensibilité, nous vérifions avec quelle sensibilité le nombre de cas réagit aux écarts par rapport aux hypothèses. D'une part, la taille de l'effet peut varier dans des limites raisonnables et, d'autre part, la taille de l'échantillon peut également être déterminée à l'aide d'une alternative non paramétrique. La réduction de la puissance entraîne une réduction du nombre de cas nécessaires.

Une analyse de sensibilité graphique est visible à la figure 3.

Fig. 3 Analyse de sensibilité : nombre de cas en fonction de la taille de l'effet et de la puissance de l'étude

5. Sources/littérature

• Planification du nombre de cas dans les essais cliniques
• Chow S, Shao J, Wang H. 2008. Calculs de la taille de l'échantillon en recherche clinique. 2e éd. Série de biostatistiques Chapman & Hall/CRC.
• Bock J., Détermination de la taille des échantillons pour les expériences biologiques et les essais cliniques contrôlés. Oldenbourg 1998

6. Ce que nous pouvons faire pour vous

Avant le début d’un essai clinique, la planification de la taille de l’échantillon constitue une partie importante de la préparation. Le calcul du nombre d'échantillons garantit que l'effet réel peut être prouvé. La planification professionnelle de la taille de l’échantillon garantit que la taille de l’échantillon reste aussi petite que possible. La planification de la taille de l'échantillon est adaptée au test concerné, en tenant compte de la conception de l'étude, de la variable cible principale, de l'hypothèse à prouver et de la sécurité requise.  

C'est pourquoi la planification de notre étude inclut essentiellement et toujours la planification du numéro de cas comme première étape. Tout le concept de l’étude est basé sur cela. Et ainsi, une planification plus approfondie (par exemple, combien de centres de test sont nécessaires ? Combien de temps dois-je recruter ? etc.) peut s'appuyer sur cela.

Nous souhaitons à ce stade remercier notre partenaire Novustat pour l'article invité, car nous pensons que ce sujet en particulier est souvent sous-estimé.

À propos de l'auteur : "Le Dr Robert Grünwald est indépendant depuis 6 ans au sein du cabinet de conseil statistique Novustat et son équipe conseille principalement les clients des secteurs pharmaceutique, médical et industriel sur toutes les questions liées aux évaluations statistiques."

Conseil en statistiques Novustat

8. Perspectives

Dans l'un des prochains articles du blog, nous reprendrons le sujet des « types d'études » et examinerons de plus près l'étude d'approbation selon l'article 62 du MDR.

9. Comment nous pouvons vous aider

Chez medXteam, nous clarifions si et si oui quel essai clinique doit être réalisé dans quelles conditions et selon quelles exigences pendant la phase préalable à l'étude : En 3 étapes, nous déterminons la stratégie correcte et rentable par rapport à l'essai clinique requis. dans votre cas Collecte de données.

Avez-vous déjà quelques premières questions ?

Vous pouvez obtenir une première consultation gratuite ici : première consultation gratuite 

[1] https://www.thieme.de/statics/documents/thieme/final/de/documents/zw_das-gesundheitswesen/gesu-suppl_klein.pdf

La série de blogs de medXteam GmbH se poursuit au cours de la nouvelle année et aborde le thème des études DiGA avec le premier article en 2021.

Réglementations sous-jacentes

Loi sur la santé numérique (DVG)
Ordonnance sur les applications de santé numérique (DiGAV)
Guide DiGA

1. Qu'est-ce qu'un DiGA ?

Au chapitre 2.1, le guide donne une définition des « aides numériques entre les mains des patients ». Ainsi, les applications numériques de santé (DiGA) sont des « dispositifs médicaux de classe de risque I ou IIa (selon le MDR ou, dans le cadre de la réglementation transitoire ou jusqu'à l'entrée en vigueur du MDR le 26 mai 2021, selon le MDD). Ceci est basé

• la fonction principale de DiGA sur les technologies numériques.
• DiGA n'est pas une application numérique qui sert uniquement à lire ou à contrôler un appareil ; la finalité médicale doit être réalisée essentiellement à travers la fonction numérique principale.
• Le DiGA prend en charge la détection, la surveillance, le traitement ou l'atténuation des maladies ou la détection, le traitement, l'atténuation ou l'indemnisation des blessures ou des handicaps.
• Le DiGA n'est pas utilisé en prévention primaire (voir aussi chapitre 2.1.4 DiGA en prévention).
• Le DiGA est utilisé conjointement par le patient ou par le prestataire de services et le patient, c'est-à-dire que les applications qui sont utilisées uniquement par le médecin pour traiter le patient (« équipement de cabinet ») ne sont pas des DiGA.

Les DiGA sont donc des produits médicaux approuvés qui portent le marquage CE et répondent donc aux exigences de base en matière de sécurité et de performance conformément à l'annexe I du MDR. Toutefois, seuls les dispositifs médicaux de classe I et de classe IIa. Également ceux qui sont passés de la classe I à la classe IIa par le MDR. Cependant, tous les dispositifs médicaux des classes IIb et III ainsi que ceux qui relèvent de la classe IIa selon la directive 93/42/CEE (MDD) et sont classés en classe IIb et supérieure avec le MDR n'appartiennent pas au groupe des DiGA. Ceux-ci ne peuvent pas être inclus dans le répertoire.

2 Comment DiGA entre-t-il dans le registre des remboursements ?

Le procédé DiGA n'est généralement possible qu'avec un produit marqué CE. Le fabricant peut désormais décider s'il souhaite figurer directement et définitivement dans l'annuaire ou si cela doit d'abord être fait à titre provisoire.

La procédure est conçue comme une « procédure accélérée ».

Image1-DiGA : Déroulement de la procédure accélérée. Source : directives DiGA du BfArM

Image2-DiGA : Demande d'inscription définitive dans l'annuaire DiGA. Source : directives DiGA du BfArM

Afin d'être inclus en tant que DiGA dans l'annuaire des remboursements (annuaire DiGA), diverses conditions doivent être remplies et le processus d'examen au BfArM doit être mené à bien. Cela comprend, entre autres, un concept d'évaluation et une étude clinique basée sur celui-ci. Qu’est-ce que cela signifie pour les dispositifs médicaux en question ? Comment répondre aux exigences et quelle est la meilleure façon de gérer le processus ?

2.1 Qu'est-ce qu'une étude DiGA ?

En plus des exigences générales

• Sécurité et fonctionnalité
• protection des données
• Sécurité des informations
• Interopérabilité

et d'autres exigences de qualité telles que :

• robustesse
• La protection des consommateurs
• Facilité d'utilisation
• Accompagnement des prestataires de services
• Qualité du contenu médical
• Sécurité du patient

Le fabricant d'un DiGA doit prouver quel effet positif sur l'offre est obtenu. Les directives DiGA définissent l’effet positif sur l’offre comme suit :

«Comme déjà indiqué dans la définition du DiGA conformément à l'article 33a SGB V, l'accent est mis en particulier sur le caractère centré sur le patient des effets à prouver. Les avantages médicaux ainsi que les améliorations de la structure et des processus pertinentes pour les patients sont directement liés aux patients et doivent être prouvés à l’aide de critères d’évaluation appropriés.

Une prestation médicale (mN) est donc :

• une amélioration de l'état de santé (ex. réduction de la douleur, amélioration des symptômes, ...),
• un raccourcissement de la durée de la maladie (par exemple durée raccourcie de l'arrêt maladie, durée raccourcie du traitement, ...),
• une prolongation de la survie ou
• une amélioration de la qualité de vie.

Les améliorations de la structure et des processus pertinentes pour les patients (pSVV) sont :

1. coordination des processus de traitement,
2. Alignement du traitement sur les lignes directrices et les normes reconnues,
3. adhérence,
4. Faciliter l’accès aux soins,
5. sécurité du patient,
6. littératie en santé,
7. la souveraineté patiente,
8. Faire face aux difficultés liées à la maladie au quotidien

ou

9. Réduction des dépenses et des charges liées à la thérapie pour les patients et leurs proches.

2.2 Exigences pour une étude DiGA

Le législateur impose des exigences particulières et clairement définies à une étude DiGA. Ceux-ci sont décrits dans le guide DiGA :

• En principe, une étude clinique doit être réalisée ; les publications seules ne suffisent pas.
• Dans cette étude, le fabricant doit démontrer au moins un effet de soin positif, qui provient soit du domaine du bénéfice médical, soit du domaine de l'amélioration de la structure et des processus pertinents pour le patient.
• Il faut tout d'abord déterminer le groupe de patients et donc les indications de DiGA pour lesquelles l'inscription dans l'annuaire DiGA est demandée. Le remboursement ne sera effectué que pour ces indications. Selon les lignes directrices, la définition et la limitation de ce groupe de patients doivent être « basées sur une ou plusieurs indications selon la CIM-10, seules les entrées à trois et quatre chiffres étant autorisées ».
• L’étude doit être une étude de supériorité car elle doit montrer qu’il vaut mieux utiliser DiGA que ne pas l’utiliser. C'est pourquoi il s'agit d'une étude clinique contrôlée : la sélection du groupe de comparaison ou de contrôle doit être basée sur la réalité des soins. En comparaison avec un traitement sans utilisation d'un DiGA, par ex. B. une comparaison avec un traitement standard (le standard de soins) est également possible. Ou encore, la comparaison avec le non-traitement est utile si, par exemple, un DiGA propose des soins à des patients qui autrement resteraient pour la plupart non traités et attendraient peut-être un endroit pour être soignés.
• L'étude doit être une étude quantitative comparative et la méthodologie choisie doit être adéquate au sujet d'investigation choisi. Les conceptions suivantes sont possibles :
  • étude observationnelle/analytique : par ex. B. Études cas/témoins, études de cohortes
  • étude d'intervention expérimentale : par ex. B. Essais contrôlés non randomisés/randomisés
  • Méta-analyses dans l'évaluation de nos propres données primaires

• L'étude DiGA peut avoir une approche prospective ou rétrospective. Ce dernier cas, par exemple, si le dispositif médical est sur le marché depuis longtemps et que les données correspondantes sous la forme requise (comparative) ont déjà été collectées auprès du DiGA et documentées en conséquence).
• L'étude DiGA doit être réalisée en Allemagne : soit sous forme d'étude PMCF si le dispositif médical est déjà agréé (article 74 du MDR ou jusqu'en mai 2021 : § 23b MPG) soit sous forme d'étude d'agrément pour prouver la conformité du dispositif médical. aux exigences de base en matière de performances et de sécurité (article 62 du MDR ou jusqu'en mai 2021 : §§ 20 – 23a MPG).
• L'étude DiGA doit encore être inscrite dans un registre d'études et les résultats doivent être publiés dans leur intégralité
• Les réglementations suivantes relatives aux essais cliniques avec des dispositifs médicaux doivent être appliquées à l'étude DiGA :
  • DIN EN ISO 14155 « Tests cliniques de dispositifs médicaux sur des humains – Bonnes pratiques cliniques » et la directive FDA « Considérations de conception pour les investigations cliniques pivots sur les dispositifs médicaux »
  • En cas d'intervention médicale, les principes éthiques de la Déclaration d'Helsinki s'appliquent.
  • Au moins une consultation juridique professionnelle doit être réalisée auprès d'un comité d'éthique (voir étude PMCF - § 23b MPG !) ou en vertu du MDR au moins un avis du comité d'éthique doit être recueilli (article 74 du MDR).

Cela montre l'interface avec la réglementation des dispositifs médicaux et l'utilisation possible des données cliniques ainsi collectées pour le PMCF (ou pour l'approbation du dispositif médical. Il est donc recommandé de manière urgente de se conformer à la norme ISO 14155 et aux exigences MPG/MDR. .

3. Ce que nous pouvons faire pour vous

Une étude DiGA est une spécialité nationale, tout simplement parce qu'elle ne peut être réalisée qu'en Allemagne. Il s'agit également d'une exigence d'étude pour les dispositifs médicaux pour lesquels, dans le cadre du respect des exigences fondamentales de sécurité et de performance des dispositifs médicaux, les données cliniques peuvent normalement être supprimées lorsqu'elles sont démontrées dans l'évaluation clinique. Au lieu de cela, les données de performances sont utilisées.

En principe, nous rencontrons les fabricants de DiGA là où ils se trouvent et nous essayons de combiner autant que possible les exigences réglementaires en matière de dispositifs médicaux et de DiGA en matière d'études cliniques, car un tel effort peut certainement être utilisé dans les deux domaines. Cela signifie que vous pouvez faire d’une pierre deux coups (MDR et DVG). Cela commence par ex. B. lors de la formulation de la destination correcte du dispositif médical afin de pouvoir marquer des points ultérieurement lors des négociations avec la caisse d'assurance maladie. Il se poursuit par l'évaluation du bon timing de l'étude DiGA, avec le concept d'évaluation et la planification de l'étude et se termine par la preuve de l'effet positif des soins.

C'est pourquoi nous travaillons d'abord avec les fabricants de DiGA pour développer une stratégie leur permettant de démontrer de manière optimale l'effet positif de l'offre sur leur parcours d'approvisionnement. En fonction de votre situation initiale et de vos objectifs.

4. Perspectives

Dans le prochain article de blog, nous examinerons en détail une partie essentielle de la phase de planification d’un essai clinique, la planification statistique de la taille de l’échantillon. 

5. Comment nous pouvons vous aider

Chez medXteam, nous clarifions si et si oui quel essai clinique doit être réalisé dans quelles conditions et selon quelles exigences pendant la phase préalable à l'étude : En 3 étapes, nous déterminons la stratégie correcte et rentable par rapport à l'essai clinique requis. dans votre cas Collecte de données.

Avez-vous déjà quelques premières questions ?

Vous pouvez obtenir une première consultation gratuite ici : première consultation gratuite 

La série de blogs sur les types d’essais cliniques sera interrompue par notre « Spécial Noël » en décembre. Nous souhaitons vous informer de manière détaillée sur les changements importants apportés aux essais cliniques dus au MDR cette année afin que vous soyez prêt pour 2021.

La particularité de notre campagne est que la contribution augmente jusqu'à Noël. De nouvelles rubriques sont ajoutées chaque semaine. Le thème des études DiGA se poursuivra en janvier.

La première partie de notre spécial décembre vous a donné un guide sur la procédure de candidature aux essais cliniques dans le cadre de la procédure d'évaluation de la conformité auprès de l'autorité fédérale supérieure et des comités d'éthique. La deuxième partie traitait du processus de candidature aux essais cliniques avec des produits marqués CE. La troisième partie d'aujourd'hui concerne le processus de candidature à d'autres essais cliniques.

Abréviations.

BOB (autorité fédérale supérieure)

EK (Commission d'éthique)

KP (examen clinique)

MDR (règlement sur les dispositifs médicaux ; Règlement 2017/745)

MPEUAnpG (la loi d'adaptation européenne aux dispositifs médicaux a été adoptée comme loi par le Bundestag le 25 mai 2020. Ce MPAnpG-EU décrit la loi de mise en œuvre des dispositifs médicaux (MPDG) à l'article 1)

MPDG (la MPDG remplacera progressivement la loi sur les dispositifs médicaux (MPG) à partir du 26 mai 2021 et sera juridiquement contraignante pour tous les fabricants et exploitants de dispositifs médicaux en Allemagne).

Partie 3 : Procédure de candidature - Processus d'approbation pour d'autres essais cliniques - Article 82 du RD

1. Introduction

Actuellement et jusqu’à l’entrée en vigueur du MDR le 21 mai 2021, le thème des « autres essais cliniques » n’est pas réglementé. Et ce malgré le fait que la recherche fondamentale n’existe pas seulement depuis le règlement UE 2017/745 (règlement sur les dispositifs médicaux, MDR) en 2017. Mais les essais cliniques dans le cadre de la recherche fondamentale sur l'homme, qui ne sont pas menés pour évaluer les performances cliniques, la sécurité et les bénéfices, ont souvent conduit à des incertitudes parmi les comités d'éthique respectifs et à certains projets qui n'ont pas pu être mis en œuvre.

Tout cela change avec le MDR : 

Le MDR réglemente désormais cela à l'article 82 avec ce que l'on appelle les « autres investigations cliniques », dont la mise en œuvre au niveau national en Allemagne via le MPEUAnpG (loi d'adaptation européenne sur les dispositifs médicaux) au chapitre 4, sous-section 2, § 47 à § 61 est détaillé. Cela inclut également les procédures de demande et d'approbation pour ce type d'essai clinique, qui peuvent être réalisés avec un produit en développement, avec un prototype ou avec des produits marqués CE. Cela dépend du moment où il faut répondre à la question scientifique ou autre.

2. Processus d'approbation pour d'autres essais cliniques avec des dispositifs médicaux (article 82 MDR et MPEUAnpG § 47-53)

2.1 Définition : article 3, phrase 4 du MPEUAnpG

Un « autre essai clinique » d’un produit est un essai clinique qui

a) ne fait pas partie d'un processus de développement de produits systématique et planifié ou d'une observation de produits d'un fabricant actuel ou futur,

b) n'est pas réalisée dans le but de démontrer la conformité d'un produit aux exigences du règlement (UE) 2017/745,

c) sert à répondre à des questions scientifiques ou autres et

d) se déroule en dehors d'un plan de développement clinique conformément à l'annexe XIV, partie A, numéro 1, lettre a, du règlement (UE) 2017/745.

Les « autres essais cliniques » ne sont donc PAS utilisés pour démontrer les performances, la sécurité et les avantages conformément à l'article 62, paragraphe 1, du MDR. Ils ne doivent donc pas être assimilés à des essais cliniques dans le cadre de la procédure d'évaluation de la conformité (article 62, paragraphe 1, du MDR) ni à des essais cliniques portant sur des produits portant le marquage CE (article 74 du MDR) et donc du PMCF. études!

Mais en principe, il s'applique également aux « autres essais cliniques » que le produit testé doit répondre aux exigences fondamentales de sécurité et de performance et être sûr (article 62, paragraphe 4, lettre l).

Les « autres KP » doivent être conformes à l’article 62 du MDR, paragraphes 2, 3 et 4, lettres b, c, d, f, h et l et au paragraphe 6.

Qui va vérifier ça maintenant ?

2.2 Quelles candidatures doivent être soumises ?

Afin de vérifier si les produits/prototypes avec lesquels l'autre essai clinique doit être réalisé sont sûrs et répondent aux exigences ci-dessus, les points suivants doivent être respectés :

• Les exigences pour les autres KP sont réglementées dans les articles 47ff MPEUAnpG et décrites dans le billet de blog correspondant de novembre (Autres essais cliniques avec des dispositifs médicaux).
• Ici aussi, une déclaration d'approbation du CE est requise (= vote du CE).
• Conformément à l'article 53 du MPEUAnpG, un rapport au BfArM est désormais également requis :

« Conformément à l'article 47, paragraphe 2, numéro 2, tout autre essai clinique doit être signalé par le promoteur à l'autorité fédérale supérieure compétente via le système allemand d'information et de base de données sur les dispositifs médicaux conformément à l'article 86. »

• Les modifications doivent également être signalées (article 54 MPEUAnpG).

Les délais pour la déclaration CE sont les mêmes que pour les essais cliniques selon l'article 62, paragraphe 1, du MDR (partie 1 du spécial Noël).

Informé du rapport au BfArM

l'Institut fédéral des médicaments et des dispositifs médicaux [...] via un processus automatisé, l'autorité compétente du siège du promoteur ou du siège de son représentant légal et les autorités compétentes des centres de test via une notification.

Il n’y a donc que des informations, mais aucune évaluation/approbation, etc. n’a lieu.

Sous-section 2 - Titre 1 - L'article 47, paragraphe 3 du MPEUAnpG définit la procédure pour d'autres essais cliniques avec des produits qui portent déjà le marquage CE conformément à l'article 20, paragraphe 1, du règlement (UE) 2017/745, dans la mesure où l'autre essai clinique est effectué dans le cadre de la destination couverte par le marquage CE et les sujets testés ne sont soumis à aucune procédure invasive ou stressante supplémentaire au-delà des conditions normales d'utilisation du produit.

• Dans ce cas, aucun avis du comité d’éthique n’est requis.
• Il n'est pas non plus nécessaire de faire un rapport à l'autorité fédérale supérieure.

2.3 Qu'est-ce que cela signifie ?

Pour les autres essais cliniques avec des prototypes, des dispositifs médicaux en développement (sans marquage CE) ou avec leurs composants, une déclaration de la CE est requise comme pour une étude d'homologation (voir partie 1 du spécial Noël). Cela signifie qu'une fois le MDR valide, un vote de la CE est définitivement requis pour d'autres essais cliniques. (Article 62, paragraphe 4, phrase b) Cet autre essai clinique doit être signalé au BfArM (article 47 MPEUAnpG).

Pour les produits marqués CE, ni un vote CE ni une notification au BfArM ne sont requis pour d'autres tests cliniques visant à répondre à des questions scientifiques ou autres.

Mais attention : si des procédures supplémentaires invasives ou stressantes sont utilisées dans le cadre de l'autre essai clinique ou si le dispositif médical est utilisé en dehors de son objectif prévu, le promoteur doit signaler l'autre essai clinique au BfArM et obtenir une déclaration de la CE.

2.4 Quels effets cela a-t-il ?

Le vote CE requis pour d'autres essais cliniques avec des dispositifs médicaux non marqués CE implique un examen complet des qualifications de l'investigateur principal et de l'examinateur : le MDR lui-même ne dit rien à ce sujet, ces exigences découlent des réglementations nationales de l'article 30 du MDR ; MPEUAnpG :

les personnes pouvant justifier d'au moins deux ans d'expérience dans les essais cliniques de dispositifs médicaux peuvent être nommées à la tête d'un essai clinique ou d'un autre essai clinique .

(5) La preuve des qualifications requises doit être fournie au moyen d'un CV à jour et d'autres documents significatifs.

Cela signifie que deux années d'expérience dans les études sur les dispositifs médicaux sont également requises comme condition de qualification pour d'autres essais cliniques nécessitant un vote de la CE. Cela représente donc également un obstacle majeur pour ces essais cliniques à partir de mai 2021.

3. Perspectives

C'était la troisième partie de notre « Spécial Noël » et cette semaine, il y aura un autre article sur les rapports de sécurité dans les essais cliniques, qui est réglementé en détail dans le document d'orientation MDCG 2020-10/1. Nous vous fournirons une fois de plus des informations complètes sur les changements importants apportés aux essais cliniques par le MDR cette année afin que vous soyez prêt pour 2021.

La particularité de cette campagne est que la contribution continuera de croître avec la partie 4 cette semaine jusqu'à Noël.

études DiGA se poursuivra en janvier.

4. Comment nous pouvons vous aider

Chez medXteam, nous clarifions si et si oui quel essai clinique doit être réalisé dans quelles conditions et selon quelles exigences pendant la phase préalable à l'étude : En 3 étapes, nous déterminons la stratégie correcte et rentable par rapport à l'essai clinique requis. dans votre cas Collecte de données.

Avez-vous déjà quelques premières questions ?

Vous pouvez obtenir une première consultation gratuite ici : première consultation gratuite